U lympho võng mạc-dịch kính nguyên phát (Primary Vitreoretinal Lymphoma; PVRL) là một khối u ác tính hiếm gặp phát sinh từ bên trong mắt, đặc biệt là ở dịch kính, võng mạc và biểu mô sắc tố võng mạc (RPE). Nó được phân loại là một phân nhóm của U lympho hệ thần kinh trung ương nguyên phát (PCNSL), và hơn 95% trường hợp về mặt mô học là U lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL). 3, 4)
Đây là bệnh cực kỳ hiếm gặp, chiếm chưa đến 1% tổng số các khối u nội nhãn. 1) Tuổi khởi phát chủ yếu từ 50 đến 70 tuổi, và nữ giới mắc bệnh cao gấp khoảng hai lần nam giới. 1) Tại thời điểm khởi phát, 80-90% trường hợp có biểu hiện ở cả hai mắt, và ngay cả khi khởi phát một mắt, bệnh thường tiến triển sang mắt đối diện trong quá trình diễn tiến. 1)
Sự xâm nhập hệ thần kinh trung ương được ghi nhận ở 60-90% trường hợp tại thời điểm chẩn đoán hoặc trong quá trình bệnh tiến triển.1, 3) Sự kết hợp tổn thương toàn thân này quyết định tiên lượng, với tỷ lệ sống sót sau 5 năm dưới 5%, rất xấu.1) Mặt khác, tái phát trong mắt thường xảy ra trong vòng trung bình 3 năm sau điều trị ban đầu.1)
Vì có các dấu hiệu rất giống với viêm màng bồ đào (uveitis), bệnh này được biết đến là bệnh đại diện của “hội chứng giả dạng viêm màng bồ đào” (uveitis masquerade syndrome), và có báo cáo cho thấy trung bình cần 2,1 lần can thiệp phẫu thuật để chẩn đoán xác định. 1)
Đây là một bệnh hiếm gặp, chiếm dưới 1% tổng số các khối u nội nhãn.1) Do khó phân biệt với viêm màng bồ đào, số lượng chẩn đoán thực tế rất ít, và cơ hội gặp trong thực hành nhãn khoa cũng hạn chế.
Triệu chứng chủ quan phổ biến nhất là nhìn mờ (khoảng 90%) và ruồi bay (khoảng 30%).3) Các triệu chứng tiến triển chậm, và do khó phân biệt lâm sàng với viêm màng bồ đào thông thường, chẩn đoán thường bị trì hoãn. Chậm trễ chẩn đoán có thể lên tới 21 tháng theo báo cáo.3) Thị lực trung bình tại lần khám đầu tiên là 20/100 (tương đương thị lực thập phân 0,2).3)
Đục dịch kính xuất hiện ở hầu hết các trường hợp (100%) khi chẩn đoán.3) Trong đục dịch kính, các tế bào u lớn lơ lửng theo dạng “vệt”, khác với viêm màng bồ đào thông thường.1)
Trên soi đáy mắt, đặc trưng là các lắng đọng đa ổ màu trắng vàng dưới biểu mô sắc tố võng mạc.1) Khi tổn thương tiến triển, xuất hiện sắc tố dạng da báo (leopard spotting) ở biểu mô sắc tố.1)
Dấu hiệu khi khởi phát
Đục dịch kính: Gặp ở hầu hết các trường hợp (100%). Đặc trưng bởi các tế bào u lớn dạng vệt. 3)
Tổn thương vàng-trắng dưới biểu mô sắc tố võng mạc: Các lắng đọng vàng-trắng đa ổ. Có thể kèm dịch dưới võng mạc. 1)
Sắc tố dạng da báo: Thay đổi sắc tố đặc trưng do u xâm lấn vào biểu mô sắc tố võng mạc. 1)
Tủa sao trên giác mạc: Lắng đọng ở mặt sau giác mạc. Dấu hiệu tương đối đặc hiệu cho PVRL. 4)
Dấu hiệu khi tái phát
Lắng đọng trong võng mạc: Gặp ở 47% các trường hợp tái phát, cao hơn đáng kể so với lần đầu (7%). 4)
Tái phát một mắt: 64,3% các trường hợp tái phát xảy ra ở một mắt. 4)
Đục dịch kính tái phát: Tình trạng đục đã hết sau điều trị ban đầu xuất hiện trở lại.
Thâm nhiễm dưới võng mạc nặng hơn: Các tổn thương dưới biểu mô sắc tố võng mạc lan rộng hoặc xuất hiện mới.
Chụp mạch huỳnh quang (FA) và/hoặc chụp mạch xanh indocyanine (ICGA) hữu ích trong hỗ trợ chẩn đoán, với giá trị dự báo dương tính 89% và âm tính 85% đã được báo cáo. 1)
Các tủa giác mạc hình sao (keratic precipitate) là các lắng đọng hình thành trên bề mặt sau của giác mạc, có nguồn gốc từ tế bào lymphoma hoặc sản phẩm viêm. Đây được báo cáo là một dấu hiệu tương đối đặc hiệu cho PVRL 4) và hữu ích trong việc phân biệt với viêm màng bồ đào. Tuy nhiên, không thể chẩn đoán xác định chỉ dựa trên các tủa này.
Các tế bào u của PVRL được phân loại là DLBCL loại tế bào B hoạt hóa. Cơ chế phân tử của sự phát triển bệnh được trình bày chi tiết trong phần «Sinh lý bệnh».
Tình trạng suy giảm miễn dịch (sau ghép tạng, nhiễm HIV, v.v.) được coi là yếu tố nguy cơ, nhưng bệnh cũng có thể xảy ra ở người cao tuổi có chức năng miễn dịch bình thường.
Các yếu tố nguy cơ sau đây cho tái phát trong mắt đã được xác định: 4)
PVRL là bệnh đại diện của “hội chứng viêm màng bồ đào giả dạng”, cần trung bình 2,1 lần can thiệp phẫu thuật để xác định chẩn đoán. 1) Nếu nghi ngờ lâm sàng PVRL, cần tiến hành ngay các xét nghiệm xâm lấn để chẩn đoán xác định.
Đây là xét nghiệm cốt lõi để chẩn đoán. Mẫu được thu thập bằng phẫu thuật dịch kính (PPV) với máy cắt tốc độ thấp 25G, và kết hợp nhiều phương pháp xét nghiệm dưới đây. 1)
Dưới đây là độ nhạy và độ đặc hiệu của các phương pháp xét nghiệm chính.
| Phương pháp xét nghiệm | Độ nhạy | Độ đặc hiệu |
|---|---|---|
| Tế bào học | 30-50% | Cao (giá trị báo cáo 1.0) 2) |
| Đo tế bào dòng chảy | 88.0% 3) (báo cáo khác 36% 2)) | 1.0 2) |
| PCR (tái sắp xếp IgH) | 85,1%3) (báo cáo khác 64%2)) | 1,02) |
Đo interleukin (IL)-10 và IL-6 trong dịch kính hoặc tiền phòng, nếu tỷ lệ IL-10/IL-6 vượt quá 1,0 thì gợi ý mạnh mẽ PVRL. 1, 3)
Trong tổng quan của Kaya M và cộng sự, độ nhạy của tỷ lệ IL-10/IL-6 là 89,4%. 1) Một báo cáo khác cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của tỷ lệ này đều khoảng 75%. 5)
Đột biến MYD88 L265P được phát hiện ở khoảng 70% tổng số ca. 3) Độ nhạy phát hiện đột biến có xu hướng thấp hơn ở bệnh nhân trẻ tuổi 4), và kết quả âm tính không thể loại trừ chẩn đoán.
Phương pháp mới phát hiện đột biến MYD88 từ DNA tự do trong dịch kính, độ nhạy được cho là cao hơn so với tế bào học (khoảng 30% cao hơn). 3)
Trong các trường hợp có tổn thương dưới biểu mô sắc tố võng mạc, sinh thiết dịch dưới võng mạc bằng kim 40G có thể hữu ích. Độ đặc hiệu 1,0 được báo cáo cho phát hiện tái sắp xếp IgH, trong khi độ nhạy dao động từ 0,24 đến 0,64 tùy theo phương pháp xét nghiệm. 2)
Theo kinh nghiệm tại Hồng Kông, tiêu chuẩn chẩn đoán kết hợp 6 yếu tố: tế bào học, đo tế bào dòng chảy, PCR, tỷ lệ IL-10/IL-6, đột biến MYD88 và DNA tự do trong tế bào đã được báo cáo có độ nhạy 97,5% và độ đặc hiệu 100%. 3)
Độ nhạy của tế bào học đơn thuần thấp, chỉ 30–50%. 1) Do đó, khuyến cáo kết hợp nhiều xét nghiệm như đo tỷ lệ IL-10/IL-6, đo tế bào dòng chảy và PCR đột biến MYD88. Nếu vẫn không chẩn đoán được, cân nhắc sinh thiết lại. Tiêu chuẩn kết hợp sáu mục được báo cáo có độ nhạy 97,5%. 3)
Tiêm methotrexate nội nhãn là lựa chọn đầu tiên cho điều trị tại chỗ mắt. 3) Liều 400 μg mỗi lần tiêm, thực hiện theo ba giai đoạn: tấn công, củng cố và duy trì. 1)
Dưới đây là phác đồ tiêu chuẩn cho tiêm methotrexate nội nhãn:
| Giai đoạn | Tần suất | Thời gian |
|---|---|---|
| Giai đoạn tấn công | 2 lần/tuần | 4 tuần |
| Giai đoạn củng cố | 1 lần/tuần | 8-12 tuần |
| Giai đoạn duy trì | Mỗi tháng một lần | Trong 9 tháng |
Trong giai đoạn tấn công, 98,5% trường hợp được báo cáo đạt được thoái lui hoàn toàn. Tỷ lệ tái phát trong mắt dao động từ 2,5% đến 59,6% tùy theo cơ sở và báo cáo. 4)
Tiêm nội nhãn rituximab, một kháng thể đơn dòng kháng CD20, được sử dụng như một liệu pháp bổ sung hoặc thay thế cho MTX. Tỷ lệ đáp ứng 65% đã được báo cáo. 4)
Xạ trị ngoài (thường 30-36 Gy) có hiệu quả đối với tổn thương tại mắt, nhưng cần chú ý các biến chứng muộn như đục thủy tinh thể, bệnh võng mạc do xạ trị và khô mắt.
Nếu có xâm lấn hệ thần kinh trung ương, cần bổ sung hóa trị toàn thân (ví dụ methotrexate liều cao đường tĩnh mạch) hoặc xạ trị. Thời gian sống thêm trung bình được báo cáo là 60,1 tháng. 4)
Trong PVRL đơn độc, đôi khi chỉ cần điều trị tại chỗ mắt, nhưng nguy cơ tái phát hệ thần kinh trung ương vẫn còn. Yếu tố nguy cơ tái phát lớn nhất là tính đơn độc với tỷ số chênh 35,3 4), do đó cần theo dõi thần kinh nhãn khoa và đánh giá MRI đầu định kỳ.
Các tế bào khối u của PVRL được phân loại là DLBCL loại tế bào B hoạt hóa (ABC). Trung tâm của cơ chế bệnh sinh là sự hoạt hóa liên tục của con đường tín hiệu NF-κB do đột biến MYD88 L265P.
Về lý do tại sao các tế bào khối u tích tụ một cách chọn lọc trong mắt, các giả thuyết sau đã được đề xuất. 5)
IL-10 là cytokine do chính các tế bào khối u sản xuất, hoạt động như một yếu tố tự tiết thúc đẩy sự sống sót và tăng sinh của tế bào khối u. Các tế bào khối u biểu hiện các dấu hiệu tế bào B như CD19, CD20 và CD22. 5)
Đột biến MYD88 L265P là đột biến điểm trên gen MYD88 mã hóa protein thích ứng tín hiệu thụ thể TLR/IL-1, kích hoạt NF-κB một cách liên tục, thúc đẩy sự tăng sinh và tồn tại của tế bào khối u. Các trường hợp khởi phát sớm có xu hướng tỷ lệ đột biến thấp hơn, gợi ý sự tồn tại của cơ chế bệnh sinh khác. 4)
Phương pháp chẩn đoán xâm lấn tối thiểu phát hiện đột biến MYD88 từ DNA tự do trong dịch kính đang được chú ý. Độ nhạy được báo cáo cao hơn khoảng 30% so với tế bào học, 3) có thể cho phép chẩn đoán ngay cả khi lượng mẫu thu thập nhỏ.
Sinh thiết dịch dưới võng mạc bằng kim 40G được báo cáo là hữu ích trong chẩn đoán các trường hợp có tổn thương dưới biểu mô sắc tố võng mạc. 2)
Inami và cộng sự (2022) báo cáo một trường hợp PVRL ở nữ 77 tuổi, trong đó sinh thiết dịch dưới võng mạc bằng kim 40G xác nhận tái tổ hợp IgH dương tính. Độ đặc hiệu của tế bào học, đo tế bào dòng chảy và AIGHR đều là 1,0, và độ nhạy lần lượt là 0,24, 0,36 và 0,64. 2)
Phác đồ ba giai đoạn hiện tại (tấn công, củng cố và duy trì) khác nhau giữa các cơ sở, và việc tiêu chuẩn hóa lịch trình liều tối ưu là một chủ đề nghiên cứu. Phạm vi rộng của tỷ lệ tái phát nội nhãn (2,5–59,6%) 4) có thể phản ánh sự không đồng nhất của các phác đồ điều trị.
