Khi không có u lympho toàn thân và u lympho ác tính xuất hiện đầu tiên trong mắt, được gọi là u lympho nội nhãn nguyên phát (primary intraocular lymphoma; PIOL). Các tế bào lympho biến đổi ác tính xâm nhập vào mắt gây ra các dấu hiệu giống viêm màng bồ đào, do đó được biết đến như một hội chứng giả dạng điển hình1).
Phần lớn hình thành tổn thương ở võng mạc và dịch kính, vì vậy gần đây thường được gọi là “u lympho dịch kính-võng mạc” (vitreo-retinal lymphoma; VRL). Hầu hết u lympho nội nhãn nguyên phát là u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) và có độ ác tính rất cao. Nhiều trường hợp kèm theo u lympho hệ thần kinh trung ương (PCNSL) và thường diễn tiến gây tử vong.
Ước tính xảy ra ở 1-2% các trường hợp viêm màng bồ đào tại bệnh viện đại học. Tuổi trung bình khi chẩn đoán là 63, nữ giới nhiều hơn một chút. Được phân loại là một dạng đặc biệt của u lympho hệ thần kinh trung ương, tỷ lệ mắc hàng năm khoảng 1 trên 100.000 người 4).
U lympho nội nhãn được phân thành 4 loại dựa trên vị trí xuất hiện.
| Loại bệnh | Đặc điểm | Tần suất |
|---|---|---|
| Mắt + hệ thần kinh trung ương | Phổ biến nhất. Liên quan chặt chẽ với PCNSL | Khoảng 60% |
| Chỉ trong mắt (u lympho nội nhãn theo nghĩa hẹp) | Loại khu trú | — |
| Mắt + cơ quan khác | Lan tỏa đến cơ quan ngoài hệ thần kinh trung ương | — |
| Mắt + cơ quan khác + hệ thần kinh trung ương | Tổn thương lan rộng nhất | — |
Loại ảnh hưởng đến mắt và hệ thần kinh trung ương là phổ biến nhất, chiếm khoảng 60% tổng số ca. Khoảng 80% bệnh nhân cuối cùng sẽ phát triển tổn thương hệ thần kinh trung ương 4).
U lympho nội nhãn ác tính là bệnh tân sinh, có cơ chế phát sinh khác biệt cơ bản so với viêm màng bồ đào qua trung gian miễn dịch. Tuy nhiên, trên lâm sàng, nó biểu hiện viêm nội nhãn giống viêm màng bồ đào, do đó được gọi là “hội chứng mặt nạ”. Sự khác biệt quyết định với viêm màng bồ đào là không đáp ứng với điều trị steroid, thị lực tương đối tốt mặc dù có đục dịch kính nặng, và liên quan trực tiếp đến tiên lượng sống. Nếu nghi ngờ, sinh thiết dịch kính và đo IL-10/IL-6 được sử dụng để phân biệt.
Đặc điểm của triệu chứng chủ quan
Nhìn mờ: Mờ toàn bộ thị trường do đục dịch kính. Đây là triệu chứng chủ quan thường gặp nhất.
Bảo tồn thị lực: Thị lực tốt không tương xứng với mức độ đục là chìa khóa chẩn đoán.
Không đau: Không đau mắt và tiến triển chậm, dễ bị phát hiện muộn.
Hai mắt: Dù khởi phát một mắt, thường trở thành hai mắt trong quá trình bệnh.
Đặc điểm triệu chứng lâm sàng
Đục dịch kính: Dạng dải hoặc dây, lan tỏa hình tia từ cực sau ra ngoại vi. Quan sát thấy thâm nhiễm tế bào mật độ cao kích thước không đều, được mô tả như “hình cực quang”.
Tổn thương dưới võng mạc: Các tổn thương dạng đốm trắng-vàng hình thành dưới biểu mô sắc tố võng mạc đến màng Bruch. Từ chấm nhỏ đến đốm, có thể hợp nhất và mở rộng thành tổn thương lớn.
Thâm nhiễm quanh gai thị: Thâm nhiễm tế bào u dưới võng mạc quanh đĩa thị, có thể biểu hiện giống viêm gai thị.
Dấu hiệu giống viêm mạch: Đôi khi có thể thấy hình thành bao trắng gợi ý viêm mạch võng mạc.
Khi tái phát trong mắt, tần suất xuất hiện lắng đọng ở mặt sau giác mạc tăng lên so với lần khởi phát đầu tiên (47,4% so với 29,4%)2). Dấu hiệu tái phát bao gồm sự xuất hiện của các lắng đọng ở mặt sau giác mạc dạng hình sao hoặc dạng mỡ cừu.
Trong u lympho ác tính nội nhãn, các tế bào khối u xâm nhập chủ yếu vào khoang thủy tinh thể, dưới biểu mô sắc tố võng mạc và dưới màng Bruch, do đó ở giai đoạn đầu có thể có ít sự xâm nhập trực tiếp vào điểm vàng hoặc dây thần kinh thị giác, và thị lực có thể được bảo tồn. Tuy nhiên, bản chất của bệnh là một khối u máu ác tính độ cao, và nhiều trường hợp có biến chứng u lympho hệ thần kinh trung ương (PCNSL) khiến tiên lượng sống trở nên xấu. Ngay cả khi thị lực tốt, chẩn đoán và điều trị sớm là vô cùng quan trọng.
Hầu như tất cả các u lympho ác tính trong mắt đều là u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL), có độ ác tính rất cao về mặt mô học. Trong khi u lympho ở phần phụ của mắt chủ yếu là u lympho MALT độ ác tính thấp, thì u lympho nguyên phát trong mắt (PIOL) tương ứng với DLBCL độ ác tính cao, đây là điểm khác biệt quan trọng.
| Loại/Phân loại | Tần suất/Đặc điểm |
|---|---|
| U lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) | Chiếm khoảng 98% PIOL |
| Mắt + Hệ thần kinh trung ương (loại phổ biến nhất) | Khoảng 60% tổng số. Kết hợp với PCNSL |
| Tỷ lệ mắc hàng năm | Khoảng 1 trên 100.000 người |
| Tuổi trung bình khi chẩn đoán | 63 tuổi (thường gặp ở trung niên và cao tuổi) |
| Giới tính | Hơi phổ biến hơn ở nữ giới |
Các yếu tố nguy cơ chính:
Mối liên quan với hệ thần kinh trung ương (CNS) cũng rất quan trọng. Có tới 25% u lympho hệ thần kinh trung ương có tổn thương mắt, và phần lớn bệnh nhân chỉ có tổn thương mắt sau đó phát triển thành CNSL 2). Cuối cùng, khoảng 80% phát triển tổn thương CNS 4).
Sự biến đổi của tế bào u được cho là xảy ra bên ngoài CNS, sau đó di chuyển vào trong mắt, nơi có đặc quyền miễn dịch 4). Sự hiện diện của hàng rào máu-võng mạc (BRB) đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của PIOL, hạn chế sự xâm nhập của hóa trị toàn thân vào mắt, gây khó khăn trong việc kiểm soát tổn thương nội nhãn. Đây là cơ sở cho sự cần thiết của hóa trị nội nhãn 2, 4).
Để chẩn đoán xác định, cần sinh thiết dịch kính tương tự như phẫu thuật cắt dịch kính 1). Chỉ xét nghiệm tế bào học không phải lúc nào cũng đủ để chẩn đoán; cần kết hợp tìm kiếm sự sắp xếp lại gen globulin miễn dịch bằng PCR và đo cytokine.
| Xét nghiệm | Kết quả/Ý nghĩa | Đặc điểm |
|---|---|---|
| Tế bào học | Tế bào đa hình thái lớn, nhân ưa màu | Nguy cơ âm tính giả khi dùng steroid trước đó |
| IL-10 (dịch kính) | >50 pg/mL, độ nhạy 85,7% | Phân biệt với viêm màng bồ đào do viêm |
| Tỷ lệ IL-10/IL-6 | Chẩn đoán nếu >1 | Độ đặc hiệu 81,1%2) |
| Tái sắp xếp gen (PCR) | Bằng chứng tăng sinh dòng | Bổ sung cho xét nghiệm tế bào |
| Đo tế bào dòng chảy | Xác nhận tế bào B CD19+/CD20+ | Đánh giá tăng sinh đơn dòng |
| Đột biến MYD88 (cfDNA) | Chẩn đoán xâm lấn tối thiểu | Độ nhạy cao hơn DNA tế bào 3) |
| Khung chẩn đoán 6 mục | Độ nhạy 97,5% và độ đặc hiệu 100% | Nghiên cứu bệnh chứng Trung Quốc3) |
Sau khi xác định chẩn đoán u lympho nội nhãn, cần thực hiện các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh (MRI sọ não có tiêm gadolinium và PET toàn thân) định kỳ để phát hiện sớm u lympho hệ thần kinh trung ương. MRI là cần thiết để phát hiện tổn thương TKTW không triệu chứng, trong khi PET được sử dụng để đánh giá sự phân bố tổn thương u trên toàn cơ thể.
PIOL có thể đáp ứng tạm thời với steroid, do đó việc điều trị thường được tiếp tục như viêm màng bồ đào. Việc dùng steroid cũng có thể làm tan tế bào lymphoma và khiến tế bào học từ sinh thiết dịch kính dễ bị âm tính giả 3). Ngoài ra, ngay cả khi có đục dịch kính nặng, thị lực có thể được bảo tồn, khiến bệnh nhân đến khám muộn. Để xác định chẩn đoán, các xét nghiệm bổ trợ như đo IL-10 và phát hiện đột biến MYD88 rất quan trọng.
Điều trị PIOL dựa trên sự kết hợp giữa liệu pháp tại chỗ mắt và hóa trị toàn thân. Mục tiêu điều trị là kiểm soát tổn thương nội nhãn và ngăn ngừa tiến triển thành PCNSL 1).
| Phương pháp điều trị | Chi tiết | Chỉ định và bằng chứng |
|---|---|---|
| Tiêm MTX nội nhãn (lựa chọn đầu tiên) | Tiêm nội nhãn 400 μg/0,1 mL | Hiệu quả cao trong kiểm soát tổn thương nội nhãn1) |
| Xạ trị tại chỗ mắt | Chiếu xạ tại chỗ mắt khoảng 30 Gy1) | Áp dụng cho trường hợp tổn thương hai mắt, người cao tuổi, khó khăn khi đến khám3) |
| Phẫu thuật cắt dịch kính | Chẩn đoán và điều trị kết hợp | Trong một nghiên cứu, 75% (6/8 mắt) đạt đáp ứng hoàn toàn3) |
Lịch tiêm methotrexate nội nhãn:
Trước đây, xạ trị ngoài là phương pháp chính, nhưng do các tác dụng phụ nghiêm trọng như bệnh võng mạc do xạ, bệnh thần kinh thị giác và đục thủy tinh thể, hiện nay phương pháp này có xu hướng chỉ giới hạn cho bệnh nhân tổn thương hai bên, người cao tuổi và bệnh nhân khó tiêm nhiều lần3).
Liệu pháp MTX liều cao được thực hiện, kết hợp với chiếu xạ toàn bộ não nếu cần 1).
Sự kết hợp giữa hóa trị toàn thân và hóa trị nội nhãn có thể làm giảm nguy cơ tái phát trong mắt. Tiền sử không có hóa trị nội nhãn được báo cáo là yếu tố nguy cơ độc lập cho tái phát trong mắt (OR 7,72; KTC 95% 1,37-43,6) 2), cho thấy tầm quan trọng của điều trị tại chỗ mắt tích cực.
Tỷ lệ tái phát trong mắt trong thời gian theo dõi khoảng 27,5% (14 trong số 51 trường hợp với thời gian theo dõi trung bình 42,5 tháng) 2), và dấu hiệu phổ biến nhất khi tái phát là đục dịch kính (84%). Đo IL-10 định kỳ được khuyến cáo để phát hiện sớm tái phát 2).
PIOL là bệnh có tỷ lệ tái phát trong mắt tương đối cao. Trong một nghiên cứu, tái phát trong mắt được ghi nhận ở khoảng 27,5% trường hợp 2). Khởi phát trẻ tuổi, PVRL đơn độc (không có tổn thương thần kinh trung ương) và không có tiền sử hóa trị nội nhãn là các yếu tố nguy cơ tái phát. Khám mắt định kỳ và đo IL-10 để phát hiện sớm là rất quan trọng. Ngoài ra, chụp MRI sọ não có tiêm thuốc cản quang định kỳ là cần thiết để theo dõi sự phát triển của PCNSL toàn thân.
Hầu hết các u lympho nguyên phát trong mắt là u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL), có độ ác tính rất cao. Trong khi u lympho MALT độ thấp chiếm phần lớn các u lympho ở phần phụ của mắt, PIOL là khối u độ cao trái ngược với điều này.
Các vị trí xâm nhập chính của tế bào u như sau:
Đục dịch kính thường có dạng dải hoặc dây, cho thấy một mô hình độc đáo lan tỏa xuyên tâm từ cực sau ra ngoại vi. Các tế bào lymphoma xâm nhập võng mạc dần dần trở thành các đốm màu trắng vàng, và có thể hợp nhất và mở rộng để tạo thành các tổn thương lớn.
Tỷ lệ IL-10 (từ tế bào khối u) so với IL-6 (từ tế bào viêm) là chỉ số cho sự hiện diện của khối u. Tỷ lệ IL-10/IL-6 >1 gợi ý mạnh mẽ khối u và có giá trị chẩn đoán cao. Trong khi IL-6 tăng cao trong viêm màng bồ đào do viêm, IL-10 được sản xuất bởi chính tế bào lymphoma, do đó sự chênh lệch tỷ lệ hữu ích trong chẩn đoán phân biệt.
Hàng rào máu-mắt (BRB) hạn chế sự xâm nhập của hóa trị toàn thân vào mắt, do đó điều trị tại chỗ (tiêm nội nhãn và xạ trị tại mắt) là cần thiết để kiểm soát các tổn thương nội nhãn 2, 4). Sự chuyển dạng của tế bào u được cho là xảy ra bên ngoài hệ thần kinh trung ương, sau đó di chuyển vào mắt, nơi có đặc quyền miễn dịch 4). Mắt là vị trí có đặc quyền miễn dịch, cho phép tế bào u dễ dàng thoát khỏi cơ chế giám sát miễn dịch.
Đột biến MYD88 L265P (kích hoạt cấu thành tín hiệu thụ thể Toll-like) đã được chứng minh có liên quan đến sự tăng sinh và duy trì sống của tế bào u 3). Đột biến này kích hoạt cấu thành con đường NF-κB, duy trì tín hiệu tăng sinh của tế bào u. BTK (tyrosine kinase kiểu Bruton) cũng nằm ở hạ nguồn của con đường này và được chú ý như một mục tiêu điều trị.
Tiên lượng chức năng thị giác thường tương đối tốt nếu không có sự xâm nhập của tế bào u vào hoàng điểm hoặc thần kinh thị giác, và không xảy ra bệnh võng mạc hoặc bệnh thần kinh thị giác do điều trị như xạ trị. Mặt khác, nếu tổn thương võng mạc lan rộng hoặc tái phát nhiều lần gây teo và sẹo võng mạc bao gồm hoàng điểm, chức năng thị giác sẽ suy giảm đáng kể. Giảm thị lực do teo thần kinh thị giác cũng thường xảy ra.
Tiên lượng sống sau PCNSL rất nặng. Ở các trường hợp khởi phát ở tuổi cao, tiên lượng vẫn xấu trong nhiều trường hợp, nhưng hóa trị liệu MTX liều cao đã cải thiện tiên lượng sống so với trước đây.
Phát hiện đột biến MYD88 bằng DNA tự do trong dịch kính và thủy dịch đang được chú ý. Tỷ lệ phát hiện cao hơn khoảng 30% so với DNA tế bào và có hiệu quả ngay cả trên mẫu pha loãng cao 3). Có thể phát hiện trên mẫu thủy dịch, được kỳ vọng là công cụ chẩn đoán ít xâm lấn. Điều này có thể áp dụng cho các trường hợp khó sinh thiết dịch kính hoặc phát hiện sớm tái phát trong quá trình theo dõi.
Một nghiên cứu hồi cứu của Liu và cộng sự (2024) trên 51 bệnh nhân cho thấy sự kết hợp hóa trị toàn thân và hóa trị nội nhãn có thể làm giảm nguy cơ tái phát trong mắt 2). Lịch dùng thuốc tối ưu cần được nghiên cứu tiến cứu thêm.
Tiêm nội nhãn kháng thể kháng CD20 (rituximab) đang được nghiên cứu ứng dụng cho PIOL, nhưng hiện tại vẫn ở giai đoạn nghiên cứu và chưa được đưa vào điều trị tiêu chuẩn. Thuốc ức chế BTK (ibrutinib) đã cho thấy hiệu quả trong PCNSL tái phát/kháng trị, và nghiên cứu đang được tiến hành để phát triển cho PIOL có đột biến MYD88 dương tính.
