Когда злокачественная лимфома впервые возникает в глазу без системной лимфомы, это называется первичной внутриглазной лимфомой (PIOL). Опухолевые лимфоциты инфильтрируют глаз, вызывая увеитоподобные изменения, что делает её одним из типичных синдромов-масок 1).
Поскольку она часто образует очаги в сетчатке и стекловидном теле, в последнее время ее также называют «витреоретинальной лимфомой (VRL)». Большинство первичных внутриглазных лимфом соответствуют диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфоме (DLBCL) и являются крайне злокачественными. Многие случаи сочетаются с лимфомой центральной нервной системы (PCNSL) и часто имеют летальный исход.
Считается, что она возникает в 1–2% случаев увеита в университетских больницах. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 63 года, с небольшим преобладанием у женщин. Она рассматривается как особая форма лимфомы центральной нервной системы, с ежегодной заболеваемостью около 1 человека на 100 000 населения 4).
Внутриглазная лимфома классифицируется на 4 типа в зависимости от места возникновения.
| Тип | Характеристики | Частота |
|---|---|---|
| Глазной + центральной нервной системы тип | Наиболее частый. Тесная связь с ПЦНСЛ | Около 60% |
| Только внутриглазной (внутриглазная лимфома в узком смысле) | Локализованный тип | — |
| Глаз + другой орган | Диссеминация в органы, кроме ЦНС | — |
| Глаз + другой орган + ЦНС | Наиболее распространенное поражение | — |
Наиболее часто встречается форма, поражающая глаз и центральную нервную систему, составляя около 60% всех случаев. Считается, что в конечном итоге примерно у 80% пациентов развиваются поражения ЦНС 4).
Внутриглазная злокачественная лимфома является опухолевым заболеванием, патогенетический механизм которого принципиально отличается от иммуноопосредованного увеита. Однако клинически она проявляется внутриглазным воспалением, очень похожим на увеит, поэтому ее называют «синдромом маски». Решающие отличия от увеита: отсутствие реакции на стероидную терапию, относительно хорошая острота зрения, несмотря на сильное помутнение стекловидного тела, и прямое влияние на прогноз для жизни. При подозрении дифференциальную диагностику проводят с помощью биопсии стекловидного тела и определения IL-10/IL-6.
Особенности субъективных симптомов
Затуманивание зрения: размытость всего поля зрения из-за помутнения стекловидного тела. Самый частый субъективный симптом.
Сохранение зрения: хорошая острота зрения, несоразмерная интенсивности помутнения, является ключом к диагностике.
Безболезненность : отсутствие боли в глазу и медленное прогрессирование, что часто приводит к позднему выявлению.
Двусторонность : хотя может начинаться с одного глаза, со временем часто становится двусторонним.
Особенности клинических находок
Помутнение стекловидного тела : имеет вид лент или тяжей, радиально распространяющихся от заднего полюса к периферии. Наблюдается плотная клеточная инфильтрация неравномерного размера, описываемая как «подобная полярному сиянию».
Субретинальные очаги : желтовато-белые пятнистые очаги формируются под пигментным эпителием сетчатки или под мембраной Бруха. Мелкие точечные или пятнистые очаги могут сливаться и увеличиваться, образуя крупные очаги.
Перипапиллярная инфильтрация : инфильтрация опухолевыми клетками под сетчаткой вокруг диска зрительного нерва, что может напоминать папиллит.
Признаки васкулита : Иногда может наблюдаться образование белых муфт, напоминающее ретинальный васкулит.
При внутриглазном рецидиве частота преципитатов на задней поверхности роговицы возрастает по сравнению с первичным проявлением (47,4% против 29,4%) 2). Признаками рецидива являются появление звездчатых или напоминающих баранье сало преципитатов на задней поверхности роговицы.
При внутриглазной злокачественной лимфоме опухолевые клетки инфильтрируют преимущественно стекловидное тело, субретинальное пространство пигментного эпителия и пространство под мембраной Бруха. Поэтому на ранних стадиях прямая инфильтрация макулы и зрительного нерва встречается редко, и зрение может сохраняться. Однако природа заболевания — это высокозлокачественная гематологическая опухоль, и многие случаи осложняются первичной лимфомой центральной нервной системы (ПЦНСЛ), что ухудшает жизненный прогноз. Даже при хорошем зрении крайне важны ранняя диагностика и лечение.
Внутриглазная злокачественная лимфома почти всегда представляет собой диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL) с крайне высокой степенью злокачественности по данным гистологии. В то время как лимфомы придатков глаза в большинстве случаев являются низкозлокачественными MALT-лимфомами, первичная внутриглазная лимфома (PIOL) соответствует высокозлокачественной DLBCL, что является важным различием.
| Тип/Классификация | Частота/Характеристики |
|---|---|
| Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (DLBCL) | Около 98% PIOL |
| Глазной + ЦНС тип (наиболее частый) | Около 60% всех случаев. Сочетается с ПЦНСЛ |
| Ежегодная заболеваемость | Примерно 1 человек на 100 000 населения |
| Средний возраст на момент диагностики | 63 года (чаще встречается у людей среднего и пожилого возраста) |
| Пол | Небольшое преобладание у женщин |
Основные факторы риска:
Связь с ЦНС также важна. До 25% лимфом центральной нервной системы имеют глазные поражения, и большинство пациентов, у которых заболевание проявляется только глазными поражениями, впоследствии развивают лимфому ЦНС 2). В конечном итоге примерно у 80% развиваются поражения ЦНС 4).
Считается, что трансформация опухолевых клеток происходит вне ЦНС, после чего они мигрируют в иммунопривилегированный глаз 4). Наличие гемато-ретинального барьера играет важную роль в патогенезе PIOL, ограничивая внутриглазное проникновение системной химиотерапии, что затрудняет контроль внутриглазных поражений. Это является обоснованием необходимости интравитреальной химиотерапии 2, 4).
Для окончательной диагностики требуется биопсия стекловидного тела, аналогичная витрэктомии 1). Только цитология не всегда позволяет подтвердить диагноз; важно комбинировать поиск реаранжировки гена иммуноглобулина с помощью ПЦР и измерение цитокинов.
| Исследование | Результат / Значение | Особенность |
|---|---|---|
| Цитология | Крупные плеоморфные клетки, гиперхромные ядра | Риск ложноотрицательных результатов при предварительном введении стероидов |
| ИЛ-10 (стекловидное тело) | >50 пг/мл, чувствительность 85,7% | Дифференциация с воспалительным увеитом |
| Соотношение IL-10/IL-6 | >1 для диагностики | Специфичность 81,1%2) |
| Перестройка генов (ПЦР) | Доказательство клональной пролиферации | Дополнение к цитологии |
| Проточная цитометрия | Подтверждение B-клеток CD19+/CD20+ | Оценка моноклональной пролиферации |
| Мутация MYD88 (внеклеточная ДНК) | Малоинвазивная диагностика | Более чувствительно, чем клеточная ДНК 3) |
| Диагностическая система из 6 пунктов | Чувствительность 97,5% · Специфичность 100% | Китайское исследование случай-контроль3) |
После подтверждения диагноза внутриглазной лимфомы необходимо регулярно проводить визуализирующие исследования (МРТ головы с контрастированием гадолинием и ПЭТ всего тела) для раннего выявления лимфомы центральной нервной системы. МРТ необходима для выявления бессимптомных поражений ЦНС, а ПЭТ используется для оценки распределения опухолевых поражений по всему телу.
PIOL может временно реагировать на стероиды, поэтому лечение как увеит часто продолжается. Введение стероидов может лизировать клетки лимфомы, из-за чего цитология биопсии стекловидного тела часто становится ложноотрицательной 3). Кроме того, даже при сильном помутнении стекловидного тела острота зрения сохраняется, что задерживает обращение пациента. Для установления диагноза важны вспомогательные исследования, такие как измерение IL-10 и выявление мутации MYD88.
Лечение PIOL основано на комбинации местной глазной терапии и системной химиотерапии. Цель лечения включает как контроль внутриглазных поражений, так и предотвращение прогрессирования в PCNSL 1).
| Лечение | Подробности | Показания / Доказательства |
|---|---|---|
| Интравитреальная инъекция MTX (первая линия) | Интравитреальное введение 400 мкг/0,1 мл | Высокая эффективность в контроле внутриглазных поражений1) |
| Локальная лучевая терапия глаза | Локальное облучение глаза около 30 Гр1) | Применяется при двусторонних поражениях, пожилом возрасте или трудностях с посещением3) |
| Витрэктомия | Диагностика и лечение совместно | В одном исследовании полный ответ наблюдался в 75% случаев (6 из 8 глаз)3) |
Схема интравитреальных инъекций метотрексата:
Ранее основным методом лечения была наружная лучевая терапия, но из-за серьезных побочных эффектов, таких как лучевая ретинопатия, оптическая нейропатия и катаракта, в настоящее время она, как правило, применяется только у пациентов с двусторонним поражением, пожилых людей и тех, кому трудно делать частые инъекции3).
В дополнение к высокодозной терапии MTX при необходимости проводится тотальное облучение головного мозга 1).
Комбинация системной химиотерапии и интравитреальной химиотерапии может снизить риск внутриглазного рецидива. Отсутствие в анамнезе интравитреальной химиотерапии было описано как независимый фактор риска внутриглазного рецидива (ОШ 7,72; 95% ДИ 1,37–43,6) 2), что подчеркивает важность агрессивного местного лечения глаза.
Частота внутриглазных рецидивов в период наблюдения составляет около 27,5% (14 из 51 случая при среднем наблюдении 42,5 месяца) 2), и наиболее частой находкой при рецидиве является помутнение стекловидного тела (84%). Для раннего выявления рецидивов рекомендуется регулярное измерение IL-10 2).
PIOL — это заболевание с относительно высокой частотой внутриглазных рецидивов. В одном исследовании внутриглазной рецидив наблюдался примерно в 27,5% случаев 2). Факторами риска рецидива являются молодой возраст, изолированная PVRL (без поражения ЦНС) и отсутствие в анамнезе интравитреальной химиотерапии. Регулярные осмотры офтальмолога и измерение IL-10 важны для раннего выявления. Кроме того, для контроля развития системного PCNSL необходима регулярная МРТ головного мозга с контрастированием.
Большинство первичных внутриглазных лимфом соответствуют диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфоме (DLBCL) и являются крайне злокачественными. В то время как лимфомы придатков глаза чаще всего представлены низкозлокачественной MALT-лимфомой, PIOL, напротив, является высокозлокачественной опухолью.
Основные участки инфильтрации опухолевых клеток следующие:
Помутнение стекловидного тела часто имеет вид полос или тяжей, демонстрируя характерный рисунок радиального распространения от заднего полюса к периферии. Инфильтрирующие сетчатку клетки лимфомы постепенно образуют желтовато-белые пятнистые очаги, которые могут сливаться и расширяться, образуя крупные очаги.
Соотношение IL-10 (происходящего из опухолевых клеток) и IL-6 (происходящего из воспалительных клеток) является индикатором наличия опухоли. Соотношение IL-10/IL-6 > 1 с высокой вероятностью указывает на опухоль и имеет высокую диагностическую ценность. IL-6 повышен при воспалительных увеитах, тогда как IL-10 продуцируется самими клетками лимфомы, поэтому расхождение в соотношении полезно для дифференциальной диагностики.
Гематоофтальмический барьер (ГОБ) ограничивает проникновение системной химиотерапии в глаз, поэтому для контроля внутриглазных поражений необходимо местное лечение (интравитреальные инъекции, локальная лучевая терапия глаза) 2, 4). Считается, что трансформация опухолевых клеток происходит вне ЦНС, после чего они мигрируют в глаз, который является иммунопривилегированным участком 4). Глаз является иммунопривилегированным участком, где опухолевые клетки легко ускользают от иммунного надзора.
Мутация MYD88 L265P (конститутивная активация сигнализации Toll-подобных рецепторов) участвует в поддержании пролиферации и выживания опухолевых клеток 3). Эта мутация конститутивно активирует путь NF-κB, поддерживая сигналы пролиферации опухолевых клеток. BTK (тирозинкиназа Брутона) также расположена ниже по этому пути и рассматривается как терапевтическая мишень.
Прогноз зрительной функции часто остается относительно хорошим, если макула и зрительный нерв не инфильтрированы опухолевыми клетками, а лечение, такое как лучевая терапия, не вызывает ретинопатию или оптическую нейропатию. С другой стороны, если поражения сетчатки обширны или рецидивируют, приводя к атрофии или рубцеванию сетчатки, включая макулу, зрительная функция значительно ухудшается. Также часто наблюдается снижение остроты зрения из-за атрофии зрительного нерва.
Прогноз для жизни после ПЦНСЛ (PCNSL) неблагоприятный. У пожилых пациентов прогноз по-прежнему часто плохой, но высокодозная химиотерапия МТХ улучшила прогноз для жизни по сравнению с прошлым.
Обнаружение мутации MYD88 с использованием бесклеточной ДНК в стекловидном теле и водянистой влаге привлекает внимание. Сообщается, что частота выявления примерно на 30% выше, чем при использовании клеточной ДНК, и метод эффективен даже на сильно разбавленных образцах 3). Обнаружение также возможно в образцах водянистой влаги, что делает его перспективным малоинвазивным диагностическим методом. Это может позволить применять его в случаях, когда биопсия стекловидного тела затруднена, а также для раннего выявления рецидивов при наблюдении.
Ретроспективное исследование Liu и соавт. (2024) на 51 случае показало, что комбинация системной химиотерапии и интравитреальной химиотерапии может снизить риск внутриглазного рецидива 2). Для определения оптимального режима дозирования необходимы дальнейшие проспективные исследования.
Интравитреальное введение анти-CD20 антител (ритуксимаб) изучается для применения при PIOL, но в настоящее время находится на стадии исследования и не входит в стандартную терапию. Ингибиторы BTK (ибрутиниб) показали эффективность при рецидивирующем/рефрактерном PCNSL, и изучается их применение при MYD88-мутантном PIOL.
