عندما لا يوجد لمفوما جهازية وتظهر اللمفوما الخبيثة في العين لأول مرة، يُسمى ذلك اللمفوما العينية الأولية (primary intraocular lymphoma; PIOL). تتسلل الخلايا اللمفاوية المورمة إلى العين مسببة علامات عينية تشبه التهاب العنبية، لذلك تُعرف كأحد متلازمات القناع النموذجية1).
غالبًا ما تشكل الآفات في الشبكية والجسم الزجاجي، لذلك يُطلق عليها مؤخرًا اسم “لمفوما الشبكية الزجاجية” (vitreo-retinal lymphoma; VRL). معظم الأورام اللمفاوية الأولية في العين هي من نوع اللمفوما المنتشرة كبيرة الخلايا البائية (DLBCL) وهي شديدة الخباثة. العديد من الحالات تصاحبها لمفوما الجهاز العصبي المركزي (PCNSL) وغالبًا ما تؤدي إلى مسار مميت.
يُقدر حدوثه في 1-2% من حالات التهاب العنبية في المستشفيات الجامعية. متوسط العمر عند التشخيص هو 63 عامًا، وهو أكثر شيوعًا قليلاً لدى النساء. يُصنف كنوع خاص من ليمفوما الجهاز العصبي المركزي، ويُبلغ معدل الإصابة السنوي حوالي 1 لكل 100,000 شخص 4).
تصنف ليمفوما العين إلى 4 أنواع حسب موقع حدوثها.
| النوع | الخصائص | التكرار |
|---|---|---|
| العين + الجهاز العصبي المركزي | الأكثر شيوعًا. ارتباط وثيق مع PCNSL | حوالي 60% |
| داخل العين فقط (ليمفوما العين بالمعنى الضيق) | نوع موضعي | — |
| العين + أعضاء أخرى | انتشار إلى أعضاء غير الجهاز العصبي المركزي | — |
| العين + أعضاء أخرى + الجهاز العصبي المركزي | أوسع انتشار | — |
النوع الذي يصيب العين والجهاز العصبي المركزي هو الأكثر شيوعًا، حيث يمثل حوالي 60% من الحالات. يُعتقد أن حوالي 80% من المرضى يصابون في النهاية بآفات في الجهاز العصبي المركزي 4).
اللمفوما العينية الخبيثة هي مرض ورمي، وتختلف جوهريًا في آلية حدوثها عن التهاب العنبية بوساطة مناعية. ومع ذلك، سريريًا، تظهر كالتهاب عيني يشبه التهاب العنبية، ولذلك تُسمى “متلازمة القناع”. الفروق الحاسمة عن التهاب العنبية هي عدم الاستجابة للعلاج بالستيرويدات، والحفاظ على حدة البصر جيدة نسبيًا رغم العتامة الزجاجية الشديدة، وارتباطها المباشر بالبقاء على قيد الحياة. في حالة الشك، يتم التفريق عن طريق خزعة الجسم الزجاجي وقياس IL-10/IL-6.
خصائص الأعراض الذاتية
الرؤية الضبابية: ضبابية في المجال البصري بأكمله بسبب العتامة الزجاجية. وهو أكثر الأعراض الذاتية شيوعًا.
الحفاظ على البصر: حدة بصر جيدة لا تتناسب مع شدة العتامة هي مفتاح التشخيص.
غير مؤلم: لا يوجد ألم في العين ويتقدم ببطء، مما يؤدي إلى تأخر الاكتشاف.
ثنائي العينين: حتى لو بدأ في عين واحدة، غالبًا ما يصبح ثنائيًا خلال المسار.
خصائص النتائج السريرية
عتامة الجسم الزجاجي: نمط فريد يشبه الشريط أو الحبل، ينتشر شعاعيًا من القطب الخلفي إلى المحيط. يُلاحظ تسلل خلوي عالي الكثافة غير منتظم الحجم يُوصف بأنه “شبيه بالشفق القطبي”.
آفات تحت الشبكية: تتشكل آفات صفراء-بيضاء بقعية تحت ظهارة الشبكية الصباغية إلى تحت غشاء بروك. قد تندمج وتتوسع من نقاط صغيرة إلى بقع كبيرة لتشكل آفات كبيرة.
ارتشاح حول الحليمة: يحدث ارتشاح خلوي ورمي تحت الشبكية حول القرص البصري، وقد يظهر بمظهر يشبه التهاب الحليمة.
علامات تشبه التهاب الأوعية الدموية: قد يُلاحظ تشكل غمد أبيض يشبه التهاب الأوعية الدموية الشبكية.
عند إعادة الإصابة داخل العين، يزداد تواتر الترسبات الخلفية للقرنية مقارنة بالإصابة الأولية (47.4% مقابل 29.4%)2). تظهر الترسبات الخلفية للقرنية على شكل نجمي أو دهن الخروف كعلامة على إعادة الإصابة.
في سرطان الغدد الليمفاوية الخبيث داخل العين، تتسلل الخلايا السرطانية بشكل رئيسي إلى التجويف الزجاجي وتحت ظهارة الشبكية وتحت غشاء بروخ، لذلك في المراحل المبكرة قد يكون هناك تسلل مباشر قليل إلى البقعة أو العصب البصري، وقد تبقى الرؤية محفوظة. لكن جوهر المرض هو ورم دموي خبيث عالي الدرجة، وتترافق العديد من الحالات مع سرطان الغدد الليمفاوية في الجهاز العصبي المركزي (PCNSL) مما يجعل التشخيص الحيوي صعبًا. حتى مع الرؤية الجيدة، فإن التشخيص والعلاج المبكر مهمان للغاية.
جميع الأنسجة المرضية للورم اللمفاوي الخبيث داخل العين تقريبًا هي ورم لمفاوي كبير الخلايا البائية المنتشر (DLBCL)، وهو شديد الخباثة من الناحية النسيجية. بينما تشكل الأورام اللمفاوية منخفضة الخباثة من نوع MALT غالبية الأورام اللمفاوية في الزوائد العينية، فإن الورم اللمفاوي الأولي داخل العين (PIOL) يتوافق مع DLBCL عالي الخباثة، وهو فرق مهم.
| النوع/التصنيف | التكرار/الخصائص |
|---|---|
| ورم لمفاوي كبير الخلايا البائية المنتشر (DLBCL) | يشكل حوالي 98% من حالات PIOL |
| العين + الجهاز العصبي المركزي (النوع الأكثر شيوعًا) | حوالي 60% من الحالات. يرتبط بـ PCNSL |
| معدل الإصابة السنوي | حوالي 1 لكل 100,000 شخص |
| متوسط العمر عند التشخيص | 63 عامًا (شائع في منتصف العمر وكبار السن) |
| الجنس | أكثر شيوعًا قليلاً لدى الإناث |
عوامل الخطر الرئيسية:
الارتباط مع الجهاز العصبي المركزي مهم أيضًا. يُلاحظ وجود آفات عينية في ما يصل إلى 25% من حالات اللمفوما العصبية المركزية، ويصاب معظم المرضى الذين يظهرون بآفات عينية فقط لاحقًا بـ CNSL 2). في النهاية، حوالي 80% يصابون بآفات في الجهاز العصبي المركزي 4).
يُعتقد أن تحول الخلايا الورمية يحدث خارج الجهاز العصبي المركزي، ثم ينتقل إلى داخل العين التي تتمتع بحصانة مناعية 4). وجود حاجز الدم-الشبكية (BRB) يلعب دورًا مهمًا في مرض PIOL، ويحد من دخول العلاج الكيميائي الجهازي إلى العين، مما يجعل السيطرة على الآفات العينية صعبة. وهذا هو الأساس لضرورة العلاج الكيميائي داخل الجسم الزجاجي 2, 4).
لتأكيد التشخيص، يلزم إجراء خزعة من الجسم الزجاجي مشابهة لجراحة الجسم الزجاجي 1). لا يكفي الفحص الخلوي وحده لتأكيد التشخيص، بل من المهم الجمع بين فحص إعادة ترتيب جينات الغلوبولين المناعي بواسطة PCR وقياس السيتوكينات.
| الاختبار | النتيجة/الأهمية | الخصائص |
|---|---|---|
| علم الخلايا | خلايا متعددة الأشكال كبيرة، نوى مفرطة الصبغة | خطر النتيجة السلبية الكاذبة مع إعطاء الستيرويدات مسبقًا |
| IL-10 (الجسم الزجاجي) | >50 بيكوغرام/مل، حساسية 85.7% | التفريق عن التهاب العنبية الالتهابي |
| نسبة IL-10/IL-6 | تشخيصية إذا كانت >1 | خصوصية 81.1%2) |
| إعادة ترتيب الجينات (PCR) | إثبات التكاثر النسيلي | تكملة للفحص الخلوي |
| قياس التدفق الخلوي | تأكيد الخلايا البائية CD19+/CD20+ | تقييم التكاثر وحيد النسيلة |
| طفرة MYD88 (cfDNA) | تشخيص طفيف التوغل | حساسية أعلى من الحمض النووي الخلوي 3) |
| إطار تشخيصي من 6 عناصر | حساسية 97.5% وخصوصية 100% | دراسة الحالات والشواهد الصينية3) |
بعد تأكيد تشخيص اللمفوما العينية، يجب إجراء فحوصات التصوير التشخيصي (التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ مع التباين بالغادولينيوم والتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني لكامل الجسم) بشكل دوري للكشف المبكر عن اللمفوما الجهاز العصبي المركزي. التصوير بالرنين المغناطيسي ضروري للكشف عن آفات الجهاز العصبي المركزي غير العرضية، بينما يستخدم التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني لتقييم توزع الأورام في جميع أنحاء الجسم.
قد يستجيب PIOL مؤقتًا للستيرويدات، لذلك يميل العلاج إلى الاستمرار كالتهاب العنبية. كما أن إعطاء الستيرويدات قد يذيب خلايا الليمفوما ويجعل الخلوية من خزعة الجسم الزجاجي سلبية كاذبة بسهولة 3). بالإضافة إلى ذلك، حتى مع وجود عتامة زجاجية شديدة، قد تظل الرؤية محفوظة مما يؤخر زيارة المريض. لتأكيد التشخيص، تعتبر الفحوصات المساعدة مثل قياس IL-10 والكشف عن طفرة MYD88 مهمة.
يعتمد علاج PIOL على مزيج من العلاج الموضعي للعين والعلاج الكيميائي الجهازي. الهدف العلاجي هو السيطرة على الآفات داخل العين والوقاية من التقدم إلى PCNSL 1).
| العلاج | التفاصيل | المؤشرات والأدلة |
|---|---|---|
| حقن MTX داخل الجسم الزجاجي (الخيار الأول) | حقن 400 ميكروغرام/0.1 مل داخل الجسم الزجاجي | فعالية عالية في السيطرة على الآفات داخل العين1) |
| العلاج الإشعاعي الموضعي للعين | تشعيع موضعي للعين بجرعة حوالي 30 غراي1) | يُطبق في حالات الإصابة الثنائية، كبار السن، وصعوبة الحضور للعلاج3) |
| جراحة الجسم الزجاجي | تشخيص وعلاج مشتركان | في إحدى الدراسات، حققت 75% (6 من 8 عيون) استجابة كاملة3) |
جدول حقن الميثوتريكسات داخل الجسم الزجاجي:
كان العلاج الإشعاعي الخارجي هو السائد في السابق، ولكن بسبب الآثار الجانبية الخطيرة مثل اعتلال الشبكية الإشعاعي واعتلال العصب البصري وإعتام عدسة العين، فإنه الآن يقتصر على المرضى الذين يعانون من آفات ثنائية وكبار السن والمرضى الذين يصعب عليهم الحقن المتكرر3).
يتم إجراء العلاج بجرعة عالية من الميثوتريكسات، بالإضافة إلى التشعيع الكلي للدماغ عند الحاجة 1).
قد يؤدي الجمع بين العلاج الكيميائي الجهازي والعلاج الكيميائي داخل الجسم الزجاجي إلى تقليل خطر الانتكاس داخل العين. تم الإبلاغ عن عدم وجود تاريخ للعلاج الكيميائي داخل الجسم الزجاجي كعامل خطر مستقل للانتكاس داخل العين (نسبة الأرجحية 7.72؛ فاصل ثقة 95% 1.37-43.6) 2)، مما يشير إلى أهمية العلاج الموضعي النشط للعين.
معدل الانتكاس داخل العين خلال فترة المتابعة حوالي 27.5% (14 من 51 حالة بمتوسط متابعة 42.5 شهرًا) 2)، وأكثر النتائج شيوعًا عند الانتكاس هو عتامة الجسم الزجاجي (84%). يُوصى بقياس IL-10 بانتظام للكشف المبكر عن الانتكاس 2).
PIOL هو مرض ذو معدل مرتفع نسبيًا من الانتكاس داخل العين. في إحدى الدراسات، لوحظ انتكاس داخل العين في حوالي 27.5% من الحالات 2). البداية المبكرة، PVRL المنعزل (بدون إصابة الجهاز العصبي المركزي)، وعدم وجود تاريخ سابق للعلاج الكيميائي داخل الجسم الزجاجي هي عوامل خطر للانتكاس. المتابعة الدورية لطب العيون وقياس IL-10 للكشف المبكر أمران مهمان. كما أن الفحص الدوري بالرنين المغناطيسي للدماغ مع التباين ضروري لمراقبة إصابة الجهاز العصبي المركزي.
معظم الأورام اللمفاوية الأولية داخل العين هي من النوع المنتشر للخلايا البائية الكبيرة (DLBCL)، وهي شديدة الخباثة. بينما تشكل الأورام اللمفاوية منخفضة الخباثة من نوع MALT غالبية الأورام اللمفاوية في الملحقات العينية، فإن PIOL هو ورم عالي الخباثة على النقيض من ذلك.
المواقع الرئيسية لتسلل الخلايا السرطانية هي كما يلي:
غالبًا ما يكون عتامة الجسم الزجاجي على شكل شريطي أو حبلي، ويظهر نمطًا فريدًا ينتشر شعاعيًا من القطب الخلفي إلى المحيط. تصبح الخلايا اللمفاوية التي تغزو الشبكية تدريجيًا بؤرًا صفراء-بيضاء، وقد تندمج وتتوسع لتشكل بؤرًا كبيرة.
تعد نسبة IL-10 (المشتق من الخلايا السرطانية) إلى IL-6 (المشتق من الخلايا الالتهابية) مؤشرًا على وجود الورم. تشير نسبة IL-10/IL-6 >1 بقوة إلى وجود الورم ولها قيمة تشخيصية عالية. بينما يرتفع IL-6 في التهاب العنبية الالتهابي، فإن IL-10 ينتج بواسطة الخلايا اللمفاوية نفسها، لذا فإن التباين في النسبة مفيد في التشخيص التفريقي.
نظرًا لأن الحاجز الدموي العيني (BRB) يحد من انتقال العلاج الكيميائي الجهازي إلى داخل العين، فإن العلاج الموضعي (الحقن داخل الزجاجي والإشعاع الموضعي للعين) يصبح ضروريًا للسيطرة على الآفات داخل العين 2, 4). يُعتقد أن تحول الخلايا السرطانية يحدث خارج الجهاز العصبي المركزي، ثم تنتقل إلى داخل العين الذي يتمتع بحصانة مناعية 4). العين هي موقع ذو حصانة مناعية، مما يسمح للخلايا السرطانية بالهروب من آليات المراقبة المناعية.
لقد ثبت أن طفرة MYD88 L265P (التنشيط المستمر لإشارات مستقبلات Toll-like) تشارك في تكاثر الخلايا السرطانية والحفاظ على بقائها 3). تعمل هذه الطفرة على تنشيط مسار NF-κB باستمرار، مما يحافظ على إشارات تكاثر الخلايا السرطانية. يقع BTK (كيناز التيروزين من نوع بروتون) أيضًا في الجزء السفلي من هذا المسار، ويُعتبر هدفًا علاجيًا واعدًا.
غالبًا ما يكون تشخيص الوظيفة البصرية جيدًا نسبيًا إذا لم يكن هناك تسلل للخلايا السرطانية في البقعة أو العصب البصري، ولم تحدث اعتلال الشبكية أو اعتلال العصب البصري نتيجة للعلاج مثل الإشعاع. من ناحية أخرى، إذا كانت آفات الشبكية واسعة النطاق أو تكررت الانتكاسات مما يؤدي إلى ضمور وتندب الشبكية بما في ذلك البقعة، فإن الوظيفة البصرية تتدهور بشكل كبير. كما يحدث غالبًا انخفاض في حدة البصر بسبب ضمور العصب البصري.
إن تشخيص البقاء على قيد الحياة بعد الإصابة بـ PCNSL صعب. لا يزال تشخيص الحالات التي تبدأ في سن متقدمة سيئًا في كثير من الحالات، ولكن العلاج الكيميائي بجرعات عالية من MTX أدى إلى تحسن في تشخيص البقاء على قيد الحياة مقارنةً بالسابق.
يُستخدم الكشف عن طفرة MYD88 باستخدام الحمض النووي الخالي من الخلايا في الخلط الزجاجي والخلط المائي. يُبلغ أن معدل الكشف أعلى بنحو 30% من الحمض النووي الخلوي، وأنه فعال حتى في العينات المخففة بشدة 3). يمكن الكشف أيضًا في عينات الخلط المائي، مما يجعله وسيلة تشخيصية طفيفة التوغل. قد يُطبق في الحالات التي يصعب فيها إجراء خزعة زجاجية أو للكشف المبكر عن الانتكاس أثناء المتابعة.
أظهرت دراسة بأثر رجعي أجراها Liu وآخرون (2024) على 51 مريضًا أن الجمع بين العلاج الكيميائي الجهازي والعلاج الكيميائي داخل الجسم الزجاجي قد يقلل من خطر إعادة الإصابة داخل العين 2). هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات المستقبلية لتحديد الجدول الزمني الأمثل للجرعات.
يتم دراسة الحقن داخل الجسم الزجاجي للجسم المضاد لـ CD20 (ريتوكسيماب) كتطبيق لـ PIOL، لكنه حاليًا في مرحلة البحث ولا يشمل العلاج القياسي. أظهر مثبط BTK (إيبروتينيب) فعالية في PCNSL الانتكاسي/المقاوم، ويجري البحث في تطبيقه على PIOL إيجابي طفرة MYD88.
