Quando un linfoma maligno si presenta inizialmente nell’occhio senza linfoma sistemico, si parla di linfoma intraoculare primario (PIOL). I linfociti tumorali infiltrano l’occhio causando segni oculari simili a uveite, per cui è noto come una delle tipiche sindromi mascherate 1).
Poiché spesso forma lesioni nella retina e nel vitreo, recentemente viene anche chiamata «linfoma vitreo-retinico (VRL)». La maggior parte dei linfomi intraoculari primitivi corrisponde a linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) ed è estremamente maligna. Molti casi si associano a linfoma del sistema nervoso centrale (PCNSL) e spesso hanno un decorso fatale.
Si stima che si verifichi nell’1-2% dei casi di uveite negli ospedali universitari. L’età media alla diagnosi è di 63 anni, con una leggera prevalenza femminile. È considerata una forma speciale di linfoma del sistema nervoso centrale, con un’incidenza annuale di circa 1 persona ogni 100.000 abitanti 4).
Il linfoma intraoculare è classificato in 4 tipi in base al sito di origine.
| Tipo | Caratteristiche | Frequenza |
|---|---|---|
| Tipo oculare e del sistema nervoso centrale | Più frequente. Stretta associazione con PCNSL | Circa il 60% |
| Solo intraoculare (linfoma intraoculare in senso stretto) | Tipo localizzato | — |
| Occhio + altro organo | Disseminazione ad organi diversi dal SNC | — |
| Occhio + altro organo + SNC | Lesione più estesa | — |
La forma che colpisce l’occhio e il sistema nervoso centrale è la più comune, rappresentando circa il 60% di tutti i casi. Si stima che circa l’80% dei pazienti sviluppi infine lesioni del SNC 4).
Il linfoma maligno intraoculare è una malattia tumorale il cui meccanismo patogenetico è fondamentalmente diverso dall’uveite immuno-mediata. Tuttavia, clinicamente si presenta con un’infiammazione intraoculare molto simile all’uveite, per cui viene chiamato ‘sindrome maschera’. Le differenze decisive dall’uveite sono la mancata risposta alla terapia steroidea, il mantenimento di una relativamente buona acuità visiva nonostante un forte offuscamento del vitreo, e l’impatto diretto sulla prognosi vitale. In caso di sospetto, la diagnosi differenziale si effettua mediante biopsia del vitreo e dosaggio di IL-10/IL-6.
Caratteristiche dei sintomi soggettivi
Visione offuscata: offuscamento dell’intero campo visivo dovuto all’opacità vitreale. È il sintomo soggettivo più frequente.
Preservazione della vista: una buona acuità visiva sproporzionata rispetto all’intensità dell’opacità è la chiave diagnostica.
Indolore : assenza di dolore oculare e progressione lenta, che spesso ritardano la scoperta.
Bilaterale : sebbene possa iniziare in un occhio, spesso diventa bilaterale nel corso del tempo.
Caratteristiche dei reperti clinici
Opacità vitreale : aspetto a bande o cordoni, che si irradia radialmente dal polo posteriore alla periferia. Si osserva un infiltrato cellulare denso di dimensioni irregolari, descritto come «a forma di aurora».
Lesioni sottoretiniche : lesioni maculari giallo-biancastre si formano sotto l’epitelio pigmentato retinico o sotto la membrana di Bruch. Piccole lesioni puntiformi o maculari possono confluire ed espandersi formando lesioni più grandi.
Infiltrazione peripapillare : infiltrazione di cellule tumorali sotto la retina intorno alla papilla ottica, che può simulare una papillite.
Reperti simil-vasculitici : Talvolta si può osservare la formazione di guaine bianche che suggeriscono una vasculite retinica.
In caso di recidiva intraoculare, la frequenza dei precipitati sulla superficie posteriore della cornea aumenta rispetto alla prima manifestazione (47,4% vs 29,4%) 2). I segni di recidiva includono la comparsa di precipitati corneali posteriori a forma di stella o simili a grasso di montone.
Nel linfoma maligno intraoculare, le cellule tumorali infiltrano principalmente la cavità vitrea, lo spazio subepiteliale del pigmento retinico e lo spazio sotto la membrana di Bruch. Pertanto, nelle fasi iniziali, l’infiltrazione diretta della macula e del nervo ottico è rara e la vista può essere preservata. Tuttavia, la natura della malattia è un tumore ematologico di alto grado e molti casi sono complicati da un linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (PCNSL), che peggiora la prognosi vitale. Anche in presenza di una buona vista, la diagnosi e il trattamento precoci sono estremamente importanti.
Il linfoma maligno intraoculare è quasi sempre un linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), con un grado istologico di malignità molto elevato. Mentre i linfomi degli annessi oculari sono spesso linfomi MALT di basso grado, il linfoma intraoculare primitivo (PIOL) corrisponde a un DLBCL di alto grado, una differenza importante.
| Tipo/Classificazione | Frequenza/Caratteristiche |
|---|---|
| Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) | Circa il 98% dei PIOL |
| Tipo oculare + SNC (più comune) | Circa il 60% del totale. Associato a PCNSL |
| Incidenza annuale | Circa 1 persona ogni 100.000 abitanti |
| Età media alla diagnosi | 63 anni (frequente in età media e avanzata) |
| Sesso | Leggero predominio femminile |
Principali fattori di rischio:
Anche l’associazione con il SNC è importante. Fino al 25% dei linfomi del sistema nervoso centrale presenta lesioni oculari, e la maggior parte dei pazienti che si presentano solo con lesioni oculari sviluppa successivamente un linfoma del SNC 2). Alla fine, circa l’80% sviluppa lesioni del SNC 4).
Si ritiene che la trasformazione delle cellule tumorali avvenga al di fuori del SNC, per poi migrare nell’occhio, che è un sito immunoprivilegiato 4). La presenza della barriera emato-retinica gioca un ruolo importante nella patologia del PIOL, limitando la penetrazione intraoculare della chemioterapia sistemica, rendendo difficile il controllo delle lesioni intraoculari. Questa è la base della necessità della chemioterapia intravitreale 2, 4).
La diagnosi definitiva richiede una biopsia del vitreo eseguita secondo una procedura di vitrectomia 1). La sola citologia non è sempre sufficiente per confermare la diagnosi; è importante combinare la ricerca del riarrangiamento del gene dell’immunoglobulina mediante PCR e la misurazione delle citochine.
| Esame | Risultato / Significato | Caratteristica |
|---|---|---|
| Citologia | Grandi cellule pleomorfe, nuclei ipercromatici | Rischio di falsi negativi con somministrazione precoce di steroidi |
| IL-10 (umore vitreo) | >50 pg/mL, sensibilità 85,7% | Diagnosi differenziale con uveite infiammatoria |
| Rapporto IL-10/IL-6 | >1 per la diagnosi | Specificità 81,1%2) |
| Riorganizzazione genica (PCR) | Prova di proliferazione clonale | Complemento della citologia |
| Citometria a flusso | Conferma di cellule B CD19+/CD20+ | Valutazione della proliferazione monoclonale |
| Mutazione MYD88 (cfDNA) | Diagnosi mini-invasiva | Più sensibile del DNA cellulare 3) |
| Quadro diagnostico a 6 elementi | Sensibilità 97,5% · Specificità 100% | Studio caso-controllo cinese3) |
Dopo la conferma della diagnosi di linfoma intraoculare, è necessario eseguire regolarmente esami di imaging (RMN cranica con gadolinio e PET total body) per rilevare precocemente il linfoma del sistema nervoso centrale. La RMN è essenziale per rilevare lesioni asintomatiche del SNC, mentre la PET viene utilizzata per valutare la distribuzione delle lesioni tumorali in tutto il corpo.
Il PIOL può rispondere temporaneamente agli steroidi, quindi il trattamento come uveite viene spesso continuato. La somministrazione di steroidi può lisare le cellule linfomatose, rendendo la citologia della biopsia del vitreo facilmente falsamente negativa 3). Inoltre, anche in presenza di grave opacità vitreale, l’acuità visiva è preservata, ritardando la visita del paziente. Per stabilire la diagnosi, sono importanti esami ausiliari come la misurazione dell’IL-10 e il rilevamento della mutazione MYD88.
Il trattamento del PIOL si basa sulla combinazione di terapia locale oculare e chemioterapia sistemica. L’obiettivo terapeutico comprende sia il controllo delle lesioni intraoculari che la prevenzione della progressione verso un PCNSL 1).
| Trattamento | Dettagli | Indicazioni / Evidenze |
|---|---|---|
| Iniezione intravitreale di MTX (prima linea) | Iniezione intravitreale di 400 μg/0,1 mL | Elevata efficacia nel controllo delle lesioni intraoculari1) |
| Radioterapia oculare locale | Irradiazione oculare locale di circa 30 Gy1) | Applicabile in caso di lesioni bilaterali, età avanzata o difficoltà di accesso3) |
| Vitrectomia | Diagnosi e trattamento combinati | Uno studio ha riportato una risposta completa nel 75% (6/8 occhi)3) |
Schema di iniezione intravitreale di metotrexato:
In passato la radioterapia a fasci esterni era il trattamento principale, ma a causa di gravi effetti collaterali come retinopatia da radiazioni, neuropatia ottica e cataratta, oggi tende ad essere limitata a pazienti con lesioni bilaterali, anziani e quelli per cui le iniezioni frequenti sono difficili3).
Oltre alla terapia con MTX ad alte dosi, se necessario viene eseguita l’irradiazione totale del cervello 1).
La combinazione di chemioterapia sistemica e chemioterapia intravitreale può ridurre il rischio di recidiva intraoculare. L’assenza di una precedente chemioterapia intravitreale è stata riportata come fattore di rischio indipendente per la recidiva intraoculare (OR 7,72; IC 95% 1,37-43,6) 2), sottolineando l’importanza di un trattamento oculare locale aggressivo.
Il tasso di recidiva intraoculare durante il periodo di follow-up è di circa il 27,5% (14 casi su 51 con un follow-up medio di 42,5 mesi) 2), e il reperto più comune alla recidiva è l’opacità del vitreo (84%). La misurazione regolare dell’IL-10 è raccomandata per la diagnosi precoce delle recidive 2).
Il PIOL è una malattia con un tasso di recidiva intraoculare relativamente alto. Uno studio ha riportato recidiva intraoculare in circa il 27,5% dei casi 2). I fattori di rischio per la recidiva sono l’età giovane, il PVRL isolato (senza lesioni del SNC) e l’assenza di precedente chemioterapia intravitreale. Visite oculistiche regolari e la misurazione dell’IL-10 sono importanti per la diagnosi precoce. Inoltre, per monitorare l’insorgenza di PCNSL sistemico, è indispensabile una risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto regolare.
La maggior parte dei linfomi primitivi intraoculari corrisponde al linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), di grado molto elevato. Mentre i linfomi degli annessi oculari sono spesso linfomi MALT di basso grado, il PIOL è un tumore di alto grado, in contrasto con questi.
Le principali sedi di infiltrazione delle cellule tumorali sono le seguenti:
L’opacità vitreale si presenta spesso a bande o a cordoni, mostrando un pattern caratteristico che si irradia dal polo posteriore verso la periferia. Le cellule linfomatose che infiltrano la retina formano gradualmente lesioni maculate giallo-biancastre, che possono confluire ed espandersi per formare grandi lesioni.
Il rapporto tra IL-10 (derivata dalle cellule tumorali) e IL-6 (derivata dalle cellule infiammatorie) è un indicatore della presenza tumorale. Un rapporto IL-10/IL-6 > 1 suggerisce fortemente un tumore e ha un alto valore diagnostico. L’IL-6 è elevata nelle uveiti infiammatorie, mentre l’IL-10 è prodotta dalle stesse cellule linfomatose, quindi la divergenza del rapporto è utile per la diagnosi differenziale.
La barriera emato-oculare (BEO) limita il passaggio della chemioterapia sistemica nell’occhio, rendendo necessario un trattamento locale (iniezione intravitreale, radioterapia oculare) per controllare le lesioni intraoculari 2, 4). Si ritiene che la trasformazione delle cellule tumorali avvenga al di fuori del SNC, per poi migrare nell’occhio, che è un sito immunoprivilegiato 4). L’occhio è un sito immunoprivilegiato dove le cellule tumorali possono facilmente sfuggire alla sorveglianza immunitaria.
La mutazione MYD88 L265P (attivazione costitutiva della segnalazione dei recettori Toll-like) è coinvolta nel mantenimento della proliferazione e della sopravvivenza delle cellule tumorali 3). Questa mutazione attiva costitutivamente la via NF-κB, mantenendo i segnali di proliferazione delle cellule tumorali. Anche la BTK (tirosin chinasi di Bruton) si trova a valle di questa via ed è considerata un bersaglio terapeutico.
La prognosi della funzione visiva è spesso relativamente buona se la macula e il nervo ottico non sono infiltrati dalle cellule tumorali e se trattamenti come la radioterapia non causano retinopatia o neuropatia ottica. D’altra parte, se le lesioni retiniche sono estese o ricorrenti, portando ad atrofia o cicatrizzazione della retina inclusa la macula, la funzione visiva si deteriora significativamente. È anche frequente una riduzione dell’acuità visiva dovuta ad atrofia del nervo ottico.
La prognosi vitale dopo PCNSL è grave. Nei casi ad esordio in età avanzata, la prognosi rimane spesso sfavorevole, ma la chemioterapia con MTX ad alte dosi ha migliorato la prognosi vitale rispetto al passato.
La rilevazione della mutazione MYD88 utilizzando DNA libero da cellule nell’umor vitreo e nell’umor acqueo sta attirando l’attenzione. Secondo i rapporti, il tasso di rilevazione è circa il 30% più alto rispetto al DNA cellulare ed è efficace anche in campioni altamente diluiti 3). La rilevazione è possibile anche in campioni di umor acqueo, rendendola un metodo diagnostico mini-invasivo promettente. Ciò potrebbe consentire l’applicazione in casi in cui la biopsia vitreale è difficile, nonché per la diagnosi precoce di recidive durante il follow-up.
Uno studio retrospettivo di Liu et al. (2024) su 51 casi ha suggerito che la combinazione di chemioterapia sistemica e chemioterapia intravitreale potrebbe ridurre il rischio di recidiva intraoculare 2). Sono necessari ulteriori studi prospettici per determinare il programma di dosaggio ottimale.
La somministrazione intravitreale di anticorpi anti-CD20 (rituximab) è in fase di studio per l’applicazione al PIOL, ma al momento è ancora in fase di ricerca e non fa parte del trattamento standard. Gli inibitori di BTK (ibrutinib) hanno mostrato efficacia nel PCNSL recidivante/refrattario e si sta studiando la loro estensione al PIOL con mutazione MYD88.
