Vücudun başka bir yerinde lenfoma olmaksızın göz içinde malign lenfomanın ilk kez ortaya çıkmasına primer intraoküler lenfoma (PIOL) denir. Tümöral lenfositler göz içine sızarak üveit benzeri göz bulgularına yol açar, bu nedenle tipik maske sendromlarından biri olarak bilinir1).
Çoğu retina ve vitreusta lezyon oluşturduğundan, son zamanlarda “vitreoretinal lenfoma (VRL)” olarak da adlandırılmaktadır. Göz içinde primer olarak ortaya çıkan lenfomaların neredeyse tamamı diffüz büyük B hücreli lenfomaya (DLBCL) karşılık gelir ve son derece kötü huyludur. Birçok olgu santral sinir sistemi lenfoması (PCNSL) ile birlikte görülür ve sıklıkla ölümcül seyreder.
Üniversite hastanelerindeki üveit vakalarının %1-2’sinde görüldüğü bildirilmiştir. Tanı anında ortalama yaş 63 olup, kadınlarda biraz daha sıktır. Santral sinir sistemi lenfomasının özel bir alt tipi olarak kabul edilir ve yıllık insidansı 100.000 kişide yaklaşık 1 olarak rapor edilmiştir4).
Göz içi lenfoma, oluştuğu bölgeye göre 4 tipe ayrılır.
| Hastalık tipi | Özellikler | Sıklık |
|---|---|---|
| Göz + merkezi sinir sistemi tipi | En sık. PCNSL ile yakın ilişki | Yaklaşık %60 |
| Sadece göz içi (dar anlamda göz içi lenfoma) | Lokalize tip | — |
| Göz + diğer organ tipi | CNS dışı organlara yayılım | — |
| Göz + diğer organ + CNS tipi | En yaygın lezyon | — |
Göz ve merkezi sinir sisteminde ortaya çıkan tip en yaygındır ve toplamın yaklaşık %60’ını oluşturur. Sonuçta yaklaşık %80’inde MSS tutulumu geliştiği bildirilmiştir4).
Göz içi malign lenfoma neoplastik bir hastalıktır ve immün aracılı üveitten temel olarak farklı bir patogeneze sahiptir. Ancak klinik olarak üveite çok benzeyen göz içi inflamasyonu gösterdiği için “maske sendromu” olarak adlandırılır. Üveitten belirgin farkları, steroid tedavisine yanıt vermemesi, şiddetli vitreus bulanıklığına rağmen görme keskinliğinin nispeten iyi korunması ve doğrudan yaşam prognozunu etkilemesidir. Şüpheli durumlarda vitreus biyopsisi ve IL-10/IL-6 ölçümü ile ayırıcı tanı yapılır.
Sübjektif semptomların özellikleri
Bulanık görme: Vitreus bulanıklığına bağlı tüm görme alanında puslanma. En sık görülen sübjektif semptomdur.
Görme keskinliğinin korunması: Bulanıklığın şiddetiyle orantısız iyi görme keskinliği tanıda anahtardır.
Ağrısız: Göz ağrısı olmadan yavaş ilerlediği için geç fark edilme eğilimindedir.
İki taraflı: Tek taraflı başlasa bile zamanla iki taraflı hale gelme eğilimindedir.
Klinik Bulguların Özellikleri
Vitreus bulanıklığı: Şerit ve kordon şeklinde olup, arka kutuptan çevreye radyal olarak yayılan benzersiz bir desen sergiler. «Aurora benzeri» olarak tanımlanan, düzensiz boyutlarda yoğun hücre infiltrasyonu gözlenir.
Subretinal lezyonlar: Retina pigment epiteli altında ve Bruch membranı altında sarı-beyaz benekli lezyonlar oluşur. Küçük noktasal veya benekli lezyonlar birleşip büyüyerek geniş lezyonlar oluşturabilir.
Peripapiller infiltrasyon: Optik sinir başı çevresindeki subretinal alanda tümör hücre infiltrasyonu görülür ve papillit benzeri bulgular ortaya çıkabilir.
Vaskülit benzeri bulgular: Retina vaskülitini düşündüren beyaz kılıf oluşumu görülebilir.
İntraoküler nüks sırasında kornea arka yüzeyinde çökelti sıklığı ilk ataktan daha yüksektir (%47,4’e karşı %29,4)2). Nüks sırasında yıldız şeklinde veya mutton fat benzeri kornea arka yüzey çökeltileri ortaya çıkar.
İntraoküler malign lenfomada tümör hücreleri esas olarak vitreus boşluğu, retina pigment epiteli altı ve Bruch membranı altına sızar; bu nedenle erken evrede makula ve optik sinire doğrudan invazyon azdır ve görme korunabilir. Ancak hastalığın doğası yüksek dereceli bir hematolojik tümördür ve birçok olguya santral sinir sistemi lenfoması (PCNSL) eşlik ederek yaşam prognozunu kötüleştirir. Görme iyi olsa bile erken tanı ve tedavi son derece önemlidir.
İç göz malign lenfomasının histopatolojisi neredeyse tamamen diffüz büyük B hücreli lenfomadır (DLBCL) ve histolojik olarak son derece yüksek maligniteye sahiptir. Göz eklerinde görülen lenfomaların çoğunluğunu düşük dereceli MALT lenfoma oluştururken, göz içinde primer olarak ortaya çıkan lenfoma (PIOL) yüksek dereceli DLBCL’ye karşılık gelmesi önemli bir farktır.
| Hastalık tipi/sınıflaması | Sıklık/özellikler |
|---|---|
| Diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL) | PIOL vakalarının yaklaşık %98’ini oluşturur |
| Oküler + SSS tipi (en sık görülen tip) | Toplamın yaklaşık %60’ı. PCNSL ile birlikte görülür |
| Yıllık insidans | 100.000 kişide yaklaşık 1 |
| Tanı anındaki ortalama yaş | 63 (orta-ileri yaşta sık görülür) |
| Cinsiyet farkı | Hafif kadın baskınlığı |
Başlıca risk faktörleri:
CNS ile ilişki de önemlidir. Santral sinir sistemi lenfomasının %25’ine kadarında göz tutulumu görülür ve sadece göz tutulumu ile başvuran hastaların çoğunda daha sonra CNSL gelişir 2). Sonuçta yaklaşık %80’inde CNS tutulumu gelişir 4).
Tümör hücrelerinin transformasyonunun CNS dışında gerçekleştiği ve ardından bağışıklık ayrıcalığına sahip göz içine geçtiği düşünülmektedir 4). Kan-retina bariyerinin (BRB) varlığı PIOL patogenezinde önemli rol oynar ve sistemik kemoterapinin göz içine geçişini sınırlayarak göz içi lezyonlarının kontrolünü zorlaştırır. Bu, intravitreal kemoterapi ihtiyacının temelini oluşturur 2, 4).
Kesin tanı için vitrektomiye benzer şekilde vitreus biyopsisi gereklidir 1). Sadece sitoloji ile tanı her zaman kesinleştirilemeyebilir; PCR ile immünoglobulin gen yeniden düzenlenmesi araştırması ve sitokin ölçümünün birleştirilmesi önemlidir.
| Test | Bulgular ve Anlam | Özellikler |
|---|---|---|
| Sitoloji | Büyük pleomorfik hücreler, hiperkromatik çekirdekler | Steroid ön tedavisi yalancı negatiflik riski oluşturur |
| IL-10 (vitreus) | >50 pg/mL, duyarlılık %85.7 | İnflamatuar üveit ile ayırıcı tanı |
| IL-10/IL-6 oranı | >1 ise tanısal | Özgüllük %81.12) |
| Gen yeniden düzenlenmesi (PCR) | Klonal proliferasyon kanıtı | Sitolojiyi tamamlayıcı |
| Akış sitometrisi | B hücresi CD19+/CD20+ doğrulaması | Monoklonal proliferasyon değerlendirmesi |
| MYD88 mutasyonu (cfDNA) | Minimal invaziv tanı | Hücresel DNA’dan daha yüksek duyarlılık3) |
| 6 maddelik tanı çerçevesi | Duyarlılık %97.5, özgüllük %100 | Çin vaka-kontrol çalışması3) |
Göz içi lenfoma tanısı konulduktan sonra, santral sinir sistemi lenfomasının erken tespiti için düzenli olarak görüntüleme tetkikleri (gadolinyumlu kafa MRG, tüm vücut PET) yapılmalıdır. MRG, asemptomatik SSS lezyonlarını saptamak için gereklidir; PET ise vücuttaki tümör yayılımını değerlendirmek için kullanılır.
PIOL, steroidlere geçici olarak yanıt verebildiğinden, üveit olarak tedavi edilmeye devam edilme eğilimi vardır. Steroid uygulaması, lenfoma hücrelerinin parçalanmasına ve vitreus biyopsisinde sitolojinin yalancı negatif olmasına neden olabilir 3). Ayrıca, yoğun vitreus bulanıklığına rağmen görme korunabildiğinden hastaların başvurusu gecikebilir. Tanıyı doğrulamak için IL-10 ölçümü ve MYD88 mutasyon tespiti gibi yardımcı testler önemlidir.
PIOL tedavisinin temeli, göz lokal tedavisi ile sistemik kemoterapinin kombinasyonudur. Tedavi hedefi, göz içi lezyonların kontrolü ve PCNSL’ye ilerlemenin önlenmesini kapsar 1).
| Tedavi Yöntemi | Detay | Endikasyon/Kanıt |
|---|---|---|
| Intravitreal MTX enjeksiyonu (birinci basamak) | 400 μg/0.1 mL intravitreal enjeksiyon | Göz içi lezyon kontrolünde yüksek etkinlik1) |
| Göze lokal radyoterapi | Yaklaşık 30 Gy göze lokal ışınlama1) | Bilateral tutulum, ileri yaş, hastaneye ulaşım zorluğu olanlarda uygulanır3) |
| Vitrektomi | Tanı ve tedavi amaçlı | Bir çalışmada %75 (8 gözden 6’sı) tam yanıt 3) |
İntravitreal metotreksat enjeksiyon şeması:
Geleneksel olarak eksternal radyoterapi ana tedavi yöntemiydi, ancak radyasyon retinopatisi, optik nöropati ve katarakt gibi ciddi yan etkiler nedeniyle günümüzde bu tedavi genellikle bilateral hastalığı olan, yaşlı veya sık enjeksiyon yapılamayan hastalarla sınırlıdır3).
Yüksek doz MTX tedavisine ek olarak, gerektiğinde tüm beyin ışınlaması uygulanır 1).
Sistemik kemoterapi ve intravitreal kemoterapinin birlikte kullanımı, göz içi nüks riskini azaltabilir. İntravitreal kemoterapi öyküsünün olmaması, göz içi nüks için bağımsız bir risk faktörü olarak bildirilmiştir (OR 7.72; %95 GA 1.37-43.6) 2) ve agresif lokal oküler tedavinin önemi vurgulanmıştır.
Takip süresince göz içi nüks oranı yaklaşık %27,5’tir (ortalama 42,5 aylık takipte 51 hastanın 14’ünde) 2) ve nüks sırasında en sık görülen bulgu vitreus bulanıklığıdır (%84). Nüksün erken tespiti için düzenli IL-10 ölçümü önerilir 2).
PIOL, göz içi nüks sıklığı nispeten yüksek olan bir hastalıktır. Bir çalışmada yaklaşık %27,5’inde göz içi nüks saptanmıştır 2). Genç yaşta başlangıç, izole PVRL (CNS tutulumu yok) ve intravitreal kemoterapi öyküsü olmaması nüks için risk faktörleridir. Düzenli oftalmolojik muayene ve IL-10 ölçümü ile erken tespit önemlidir. Ayrıca sistemik PCNSL gelişimine dikkat etmek için kraniyal kontrastlı MRG’nin düzenli olarak yapılması da gereklidir.
Göz içinde primer olarak ortaya çıkan lenfomaların çoğu diffüz büyük B hücreli lenfomaya (DLBCL) karşılık gelir ve son derece yüksek maligniteye sahiptir. Göz eklerinde görülen lenfomalarda düşük dereceli MALT lenfoma çoğunluğu oluştururken, PIOL bunun aksine yüksek dereceli bir tümördür.
Tümör hücrelerinin başlıca infiltrasyon bölgeleri şunlardır:
Vitreus bulanıklığı sıklıkla bant veya kordon şeklinde olup, arka kutuptan çevreye radyal olarak yayılan benzersiz bir patern gösterir. Retinaya sızan lenfoma hücreleri giderek sarı-beyaz plak benzeri lezyonlar oluşturur ve birleşip genişleyerek büyük lezyonlar oluşturabilir.
IL-10 (tümör hücrelerinden) ve IL-6 (inflamatuar hücrelerden) oranı, tümör varlığının bir göstergesidir. IL-10/IL-6 oranının >1 olması, tümörü güçlü bir şekilde düşündürür ve tanısal değeri yüksektir. IL-6, inflamatuar üveitte yüksek seyrederken, IL-10, lenfoma hücrelerinin kendisi tarafından üretilen bir sitokin olduğundan, orandaki farklılaşma ayırıcı tanıda faydalıdır.
Kan-göz bariyeri (BRB), sistemik kemoterapinin göz içine geçişini kısıtladığından, göz içi lezyonların kontrolü için lokal tedavi (intravitreal enjeksiyon, oküler lokal radyasyon) gereklidir 2, 4). Tümör hücrelerinin transformasyonu MSS dışında gerçekleşir ve ardından bağışıklık ayrıcalığına sahip göz içine geçtiği düşünülmektedir 4). Göz içi, bağışıklık ayrıcalıklı bir bölgedir ve tümör hücrelerinin bağışıklık gözetim mekanizmalarından kaçması için elverişli bir ortamdır.
MYD88 L265P mutasyonunun (Toll benzeri reseptör sinyalinin sürekli aktivasyonu) tümör hücrelerinin çoğalması ve hayatta kalmasında rol oynadığı gösterilmiştir3). Bu mutasyon, NF-κB yolunu sürekli olarak aktive eder ve tümör hücrelerinin çoğalma sinyalini sürdürür. BTK (Bruton tirozin kinaz) da bu yolun aşağısında yer alır ve tedavi hedefi olarak dikkat çekmektedir.
Görme fonksiyonunun prognozu, makula veya optik sinirde tümör hücresi infiltrasyonu yoksa ve radyoterapi gibi tedavilere bağlı retinopati veya optik nöropati gelişmezse genellikle nispeten iyi korunur. Öte yandan, retina lezyonları yaygın olduğunda veya tekrarlayan nüksler makulayı içeren retina atrofisi ve skarlaşmasına yol açtığında görme fonksiyonu belirgin şekilde azalır. Optik sinir atrofisine bağlı görme kaybı da sık görülür.
PCNSL sonrası yaşam prognozu kötüdür. İleri yaşta başlayan vakalarda prognoz hala sıklıkla kötü olmakla birlikte, yüksek doz MTX kemoterapisi ile yaşam prognozunda öncesine göre iyileşme görülmektedir.
Vitreus sıvısı ve aköz hümördeki hücresiz DNA kullanılarak MYD88 mutasyon tespiti dikkat çekmektedir. Hücresel DNA’ya göre tespit oranının yaklaşık %30 daha yüksek olduğu ve yüksek oranda seyreltilmiş örneklerde bile etkili olduğu bildirilmiştir3). Ayrıca aköz hümör örneklerinde de tespit mümkün olup, minimal invaziv bir tanı yöntemi olarak umut vaat etmektedir. Bu sayede vitreus biyopsisi zor olan vakalarda ve takip sırasında erken nüks tespitinde de uygulanabilir.
Liu ve arkadaşlarının (2024) 51 hastayı içeren retrospektif çalışması, sistemik kemoterapi ile intravitreal kemoterapinin kombinasyonunun intraoküler nüks riskini azaltabileceğini göstermiştir2). Optimal dozaj programı için daha ileri prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anti-CD20 antikorunun (rituksimab) intravitreal uygulaması PIOL için araştırılmaktadır, ancak şu anda araştırma aşamasındadır ve standart tedaviye dahil değildir. BTK inhibitörü (ibrutinib), nükseden/dirençli PCNSL’de etkinlik göstermiştir ve MYD88 mutasyonu pozitif PIOL’de kullanımı araştırılmaktadır.
