Quando não há linfoma sistêmico e o linfoma maligno surge inicialmente no olho, é denominado linfoma intraocular primário (primary intraocular lymphoma; PIOL). Linfócitos transformados infiltram o olho, causando achados oculares semelhantes à uveíte, sendo conhecido como uma das síndromes mascaradas clássicas1).
A maioria forma lesões na retina e no vítreo, por isso recentemente tem sido chamado de “linfoma vitreorretiniano” (vitreo-retinal lymphoma; VRL). Quase todos os linfomas intraoculares primários são linfomas difusos de grandes células B (LDGCB) e são altamente malignos. Muitos casos são acompanhados por linfoma do sistema nervoso central (LSNC) e frequentemente têm curso fatal.
Estima-se que ocorra em 1-2% dos casos de uveíte em hospitais universitários. A idade média ao diagnóstico é de 63 anos, sendo ligeiramente mais comum em mulheres. É classificado como um tipo especial de linfoma do sistema nervoso central, com incidência anual de cerca de 1 por 100.000 pessoas 4).
O linfoma intraocular é classificado em 4 tipos de acordo com o local de ocorrência.
| Tipo | Características | Frequência |
|---|---|---|
| Olho + sistema nervoso central | Mais comum. Associação próxima com PCNSL | Cerca de 60% |
| Apenas intraocular (linfoma intraocular em sentido estrito) | Tipo localizado | — |
| Olho + outros órgãos | Disseminação para órgãos além do SNC | — |
| Olho + outros órgãos + SNC | Lesão mais extensa | — |
O tipo que afeta o olho e o sistema nervoso central é o mais comum, representando cerca de 60% dos casos. Acredita-se que cerca de 80% dos pacientes desenvolvam lesões no SNC eventualmente 4).
O linfoma intraocular maligno é uma doença neoplásica, com mecanismo de desenvolvimento fundamentalmente diferente da uveíte imunomediada. No entanto, clinicamente, apresenta inflamação intraocular semelhante à uveíte, sendo chamado de “síndrome do mascaramento”. As diferenças cruciais da uveíte são a falta de resposta ao tratamento com esteroides, a manutenção relativamente boa da acuidade visual apesar da intensa opacidade vítrea e o impacto direto no prognóstico de vida. Em caso de suspeita, a biópsia vítrea e a medição de IL-10/IL-6 são usadas para diferenciar.
Características dos Sintomas Subjetivos
Visão turva: Embaçamento de todo o campo visual devido à opacidade vítrea. É o sintoma subjetivo mais frequente.
Preservação visual: Acuidade visual boa desproporcional à intensidade da opacidade é a chave para o diagnóstico.
Indolor: Sem dor ocular e progressão lenta, levando a diagnóstico tardio.
Bilateral: Mesmo que inicie unilateral, frequentemente torna-se bilateral durante o curso.
Características dos Achados Clínicos
Opacidade vítrea: Padrão único em forma de faixa ou cordão, espalhando-se radialmente do polo posterior para a periferia. Observa-se infiltração celular de alta densidade de tamanhos irregulares, descrita como “aurora”.
Lesões subrretinianas: Lesões amareladas em placa formam-se abaixo do epitélio pigmentar da retina até a membrana de Bruch. De pequenos pontos a placas, podem coalescer e expandir para formar lesões grandes.
Infiltração peripapilar: Infiltração de células tumorais subrretinianas ao redor do disco óptico, podendo simular papilite.
Achados semelhantes a vasculite: Pode-se observar a formação de bainha branca sugestiva de vasculite retiniana.
Na recidiva intraocular, a frequência de precipitados na face posterior da córnea aumenta em comparação com a primeira manifestação (47,4% vs 29,4%)2). Como achado na recidiva, surgem precipitados na face posterior da córnea com aspecto estrelado ou de gordura de carneiro.
No linfoma maligno intraocular, as células tumorais infiltram principalmente a cavidade vítrea, abaixo do epitélio pigmentar da retina e abaixo da membrana de Bruch, portanto, nos estágios iniciais, pode haver pouca infiltração direta na mácula ou no nervo óptico, e a visão pode ser preservada. No entanto, a essência da doença é um tumor hematológico de alto grau, e muitos casos são complicados por linfoma do sistema nervoso central (PCNSL), tornando o prognóstico de vida ruim. Mesmo com boa visão, o diagnóstico e tratamento precoces são extremamente importantes.
Quase todos os linfomas malignos intraoculares são linfomas difusos de grandes células B (DLBCL), histologicamente de alto grau de malignidade. Enquanto os linfomas dos anexos oculares são em sua maioria linfomas MALT de baixo grau, o linfoma intraocular primário (PIOL) corresponde a DLBCL de alto grau, uma diferença importante.
| Tipo/Classificação | Frequência/Características |
|---|---|
| Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) | Representa cerca de 98% dos PIOL |
| Olho + SNC (tipo mais comum) | Cerca de 60% do total. Associado a PCNSL |
| Incidência anual | Cerca de 1 por 100.000 pessoas |
| Idade média ao diagnóstico | 63 anos (comum em meia-idade e idosos) |
| Sexo | Ligeiramente mais comum em mulheres |
Principais fatores de risco:
A associação com o SNC também é importante. Até 25% dos linfomas do sistema nervoso central apresentam lesões oculares, e a maioria dos pacientes que se apresentam apenas com lesões oculares desenvolve posteriormente LSNC 2). Eventualmente, cerca de 80% desenvolvem lesões no SNC 4).
Acredita-se que a transformação das células tumorais ocorra fora do SNC, migrando posteriormente para o olho, que possui privilégio imunológico 4). A presença da barreira hematorretiniana (BHR) desempenha um papel importante na patogênese do PIOL, limitando a penetração da quimioterapia sistêmica no olho, dificultando o controle das lesões intraoculares. Esta é a base para a necessidade de quimioterapia intravítrea 2, 4).
Para o diagnóstico definitivo, é necessária uma biópsia vítrea semelhante à vitrectomia 1). A citologia isolada nem sempre confirma o diagnóstico; é importante combinar a pesquisa de rearranjo do gene da imunoglobulina por PCR e a medição de citocinas.
| Exame | Achado/Significado | Características |
|---|---|---|
| Citologia | Células grandes polimórficas, núcleos hipercromáticos | Risco de falso negativo com administração prévia de esteroides |
| IL-10 (vítreo) | >50 pg/mL, sensibilidade 85,7% | Diferenciação de uveíte inflamatória |
| Razão IL-10/IL-6 | Diagnóstico se >1 | Especificidade 81,1%2) |
| Rearranjo gênico (PCR) | Evidência de proliferação clonal | Complemento da citologia |
| Citometria de fluxo | Confirmação de células B CD19+/CD20+ | Avaliação de proliferação monoclonal |
| Mutação MYD88 (cfDNA) | Diagnóstico minimamente invasivo | Mais sensível que o DNA celular 3) |
| Estrutura diagnóstica de 6 itens | Sensibilidade 97,5% e especificidade 100% | Estudo caso-controle chinês3) |
Após a confirmação do diagnóstico de linfoma intraocular, exames de imagem diagnóstica (RM de crânio com contraste de gadolínio e PET de corpo inteiro) devem ser realizados periodicamente para detecção precoce de linfoma do sistema nervoso central. A RM é essencial para detectar lesões assintomáticas do SNC, enquanto a PET é usada para avaliar a distribuição de lesões tumorais em todo o corpo.
O PIOL pode responder temporariamente aos esteroides, por isso o tratamento tende a ser continuado como uveíte. A administração de esteroides também pode dissolver as células do linfoma e tornar a citologia da biópsia vítrea facilmente falso-negativa 3). Além disso, mesmo com opacidade vítrea intensa, a visão pode ser preservada, atrasando a consulta do paciente. Para confirmar o diagnóstico, exames auxiliares como medição de IL-10 e detecção da mutação MYD88 são importantes.
O tratamento do PIOL baseia-se na combinação de terapia local ocular e quimioterapia sistêmica. O objetivo do tratamento é controlar as lesões intraoculares e prevenir a progressão para PCNSL 1).
| Tratamento | Detalhes | Indicações e Evidências |
|---|---|---|
| Injeção intravítrea de MTX (primeira escolha) | Injeção intravítrea de 400 μg/0,1 mL | Alta eficácia no controle de lesões intraoculares1) |
| Radioterapia ocular local | Irradiação ocular local de cerca de 30 Gy1) | Aplicado em casos bilaterais, idosos e com dificuldade de comparecer ao tratamento3) |
| Vitrectomia | Diagnóstico e tratamento combinados | Em um estudo, 75% (6 de 8 olhos) apresentaram resposta completa3) |
Cronograma de injeção intravítrea de metotrexato:
Anteriormente, a radioterapia externa era o padrão, mas devido a efeitos colaterais graves como retinopatia actínica, neuropatia óptica e catarata, atualmente tende a ser limitada a pacientes com lesões bilaterais, idosos e aqueles com dificuldade para injeções frequentes3).
A terapia com altas doses de MTX é administrada, juntamente com irradiação craniana total, se necessário 1).
A combinação de quimioterapia sistêmica e quimioterapia intravítrea pode reduzir o risco de recidiva intraocular. A ausência de histórico de quimioterapia intravítrea foi relatada como fator de risco independente para recidiva intraocular (OR 7,72; IC 95% 1,37-43,6) 2), indicando a importância do tratamento local ocular agressivo.
A taxa de recidiva intraocular durante o período de acompanhamento é de aproximadamente 27,5% (14 de 51 casos com acompanhamento médio de 42,5 meses) 2), e o achado mais comum na recidiva é opacidade vítrea (84%). A medição regular de IL-10 é recomendada para detecção precoce de recidiva 2).
PIOL é uma doença com uma taxa relativamente alta de recorrência intraocular. Em um estudo, a recorrência intraocular foi observada em aproximadamente 27,5% dos casos 2). Início precoce, PVRL isolado (sem lesão no SNC) e ausência de histórico de quimioterapia intravítrea são fatores de risco para recorrência. Consultas oftalmológicas regulares e medição de IL-10 para detecção precoce são importantes. Além disso, a ressonância magnética craniana com contraste regular é essencial para monitorar o desenvolvimento de PCNSL sistêmico.
A maioria dos linfomas intraoculares primários corresponde ao linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), que é altamente maligno. Enquanto os linfomas de baixo grau do tipo MALT predominam nos linfomas de anexos oculares, o PIOL é um tumor de alto grau em contraste com isso.
Os principais locais de infiltração das células tumorais são os seguintes:
A opacidade vítrea frequentemente assume forma de faixa ou cordão, mostrando um padrão único que se espalha radialmente do polo posterior para a periferia. As células linfomatosas que infiltram a retina tornam-se gradualmente manchas amarelo-esbranquiçadas e podem coalescer e expandir para formar grandes lesões.
A razão IL-10 (derivada de células tumorais) para IL-6 (derivada de células inflamatórias) é um indicador da presença tumoral. Uma razão IL-10/IL-6 >1 sugere fortemente tumor e tem alto valor diagnóstico. Enquanto a IL-6 está elevada na uveíte inflamatória, a IL-10 é produzida pelas próprias células linfomatosas, portanto a divergência na razão é útil no diagnóstico diferencial.
A barreira hemato-ocular (BRB) limita a penetração da quimioterapia sistêmica no olho, tornando o tratamento local (injeção intravítrea e radioterapia ocular) essencial para controlar lesões intraoculares 2, 4). Acredita-se que a transformação das células tumorais ocorra fora do SNC, migrando posteriormente para o olho, que possui privilégio imunológico 4). O olho é um local com privilégio imunológico, permitindo que as células tumorais escapem facilmente da vigilância imunológica.
A mutação MYD88 L265P (ativação constitutiva da sinalização do receptor Toll-like) demonstrou estar envolvida na proliferação e sobrevivência das células tumorais 3). Essa mutação ativa constitutivamente a via NF-κB, mantendo os sinais de proliferação das células tumorais. A BTK (tirosina quinase do tipo Bruton) também está localizada a jusante dessa via e é um alvo terapêutico promissor.
O prognóstico da função visual é frequentemente relativamente bom se não houver infiltração de células tumorais na mácula ou no nervo óptico, e se não ocorrer retinopatia ou neuropatia óptica devido a tratamentos como radioterapia. Por outro lado, se as lesões retinianas forem extensas ou recorrentes, causando atrofia e cicatrização da retina incluindo a mácula, a função visual diminui significativamente. A diminuição da acuidade visual devido à atrofia do nervo óptico também é comum.
O prognóstico de sobrevida após PCNSL é grave. Em casos de início em idade avançada, o prognóstico ainda é ruim em muitos casos, mas a quimioterapia com altas doses de MTX tem mostrado melhora no prognóstico de sobrevida em comparação com o passado.
A detecção da mutação MYD88 usando DNA livre de células no humor vítreo e humor aquoso tem atraído atenção. Relata-se que a taxa de detecção é cerca de 30% maior do que o DNA celular, e é eficaz mesmo em amostras altamente diluídas 3). A detecção também é possível em amostras de humor aquoso, sendo esperada como uma ferramenta diagnóstica minimamente invasiva. Isso pode ser aplicado em casos onde a biópsia vítrea é difícil ou para detecção precoce de recidiva durante o acompanhamento.
Um estudo retrospectivo de Liu et al. (2024) com 51 pacientes mostrou que a combinação de quimioterapia sistêmica e intravítrea pode reduzir o risco de recorrência intraocular 2). O esquema de dosagem ideal requer mais estudos prospectivos.
A administração intravítrea do anticorpo anti-CD20 (rituximabe) está sendo estudada como aplicação para PIOL, mas atualmente está em fase de pesquisa e não faz parte do tratamento padrão. O inibidor de BTK (ibrutinibe) mostrou eficácia em PCNSL recidivante/refratário, e pesquisas estão em andamento para sua aplicação em PIOL com mutação MYD88 positiva.
