لنفوم بدخیم داخل چشمی اولیه (PIOL) به حالتی گفته میشود که لنفوم بدخیم بدون وجود لنفوم در سایر نقاط بدن، ابتدا در داخل چشم ظاهر شود. از آنجایی که لنفوسیتهای توموری به داخل چشم نفوذ کرده و علائم شبه یووئیت ایجاد میکنند، به عنوان یکی از سندرمهای ماسکدار شناخته میشود1).
بیشتر ضایعات در شبکیه و زجاجیه تشکیل میشوند، بنابراین اخیراً گاهی «لنفوم زجاجیهای-شبکیهای (VRL)» نامیده میشود. بیشتر لنفومهای اولیه داخل چشم از نوع لنفوم منتشر سلول بزرگ B (DLBCL) هستند و بدخیمی بسیار بالایی دارند. بسیاری از موارد با لنفوم سیستم عصبی مرکزی (PCNSL) همراه بوده و اغلب سیر کشندهای دارند.
گزارش شده است که در ۱ تا ۲ درصد موارد یووئیت در بیمارستانهای دانشگاهی رخ میدهد. میانگین سن در زمان تشخیص ۶۳ سال است و در زنان کمی شایعتر است. به عنوان نوع خاصی از لنفوم سیستم عصبی مرکزی در نظر گرفته میشود و بروز سالانه حدود ۱ نفر در هر ۱۰۰,۰۰۰ نفر گزارش شده است4).
لنفوم داخل چشمی بر اساس محل بروز به ۴ نوع طبقهبندی میشود.
| نوع | ویژگی | فراوانی |
|---|---|---|
| نوع چشمی-سیستم عصبی مرکزی | شایعترین. ارتباط نزدیک با PCNSL | حدود ۶۰٪ |
| فقط داخل چشم (لنفوم داخل چشمی به معنای محدود) | نوع محدود | — |
| نوع چشم + سایر اندامها | گسترش به اندامهای غیر از CNS | — |
| نوع چشم + سایر اندامها + CNS | وسیعترین ضایعه | — |
شایعترین نوع، نوعی است که در چشم و سیستم عصبی مرکزی رخ میدهد و حدود ۶۰٪ موارد را تشکیل میدهد. در نهایت حدود ۸۰٪ موارد به درگیری CNS مبتلا میشوند4).
لنفوم بدخیم داخل چشمی یک بیماری تومورال است و مکانیسم ایجاد آن با یووئیت با واسطه ایمنی کاملاً متفاوت است. با این حال، از نظر بالینی التهاب داخل چشمی مشابه یووئیت ایجاد میکند و به همین دلیل «سندرم نقابدار» نامیده میشود. تفاوت قطعی با یووئیت در این است که به درمان با استروئید پاسخ نمیدهد، با وجود کدورت شدید زجاجیه، بینایی نسبتاً خوب حفظ میشود و مستقیماً با پیشآگهی حیاتی مرتبط است. در موارد مشکوک، بیوپسی زجاجیه و اندازهگیری IL-10/IL-6 برای افتراق انجام میشود.
ویژگیهای علائم ذهنی
تاری دید: تار شدن کل میدان بینایی به دلیل کدورت زجاجیه. شایعترین علامت ذهنی است.
حفظ بینایی: بینایی خوب نامتناسب با شدت کدورت، کلید تشخیص است.
بدون درد: به دلیل عدم وجود درد چشمی و پیشرفت تدریجی، تشخیص آن اغلب به تأخیر میافتد.
دو طرفه: حتی اگر در یک چشم شروع شود، اغلب در طول دوره به هر دو چشم گسترش مییابد.
ویژگیهای یافتههای بالینی
کدورت زجاجیه: به صورت نواری یا طنابی شکل ظاهر میشود و الگوی منحصربهفردی دارد که از قطب خلفی به سمت محیط به صورت شعاعی گسترش مییابد. نفوذ سلولی با تراکم بالا با اندازههای نامنظم که به عنوان «شکل شفق قطبی» توصیف میشود، مشاهده میگردد.
ضایعات زیر شبکیه: ضایعات لکهای زرد-سفید در زیر اپیتلیوم رنگدانه شبکیه تا زیر غشای بروخ تشکیل میشوند. ممکن است از نقاط کوچک تا لکههای بزرگ، با هم ادغام شده و ضایعات بزرگتری ایجاد کنند.
نفوذ اطراف پاپی: نفوذ سلولهای توموری به زیر شبکیه در اطراف دیسک بینایی رخ میدهد و ممکن است یافتههای مشابه پاپیلیت را نشان دهد.
یافتههای شبه واسکولیت: ممکن است غلاف سفید رنگی شبیه به واسکولیت شبکیه مشاهده شود.
در عود داخل چشمی، فراوانی رسوبات پشت قرنیه نسبت به زمان شروع اولیه افزایش مییابد (47.4% در مقابل 29.4%)2). در عود، رسوبات پشت قرنیه به شکل ستارهای یا mutton fat ظاهر میشوند.
در لنفوم بدخیم داخل چشمی، سلولهای توموری عمدتاً به حفره زجاجیه، زیر اپیتلیوم رنگدانه شبکیه و زیر غشای بروخ نفوذ میکنند، بنابراین در مراحل اولیه نفوذ مستقیم به ماکولا و عصب بینایی کم است و بینایی ممکن است حفظ شود. اما ماهیت بیماری یک تومور خونی با درجه بدخیمی بالا است و بسیاری از موارد با لنفوم سیستم عصبی مرکزی (PCNSL) همراه بوده و پیشآگهی زندگی را وخیم میکند. حتی با وجود بینایی خوب، تشخیص و درمان زودهنگام بسیار حیاتی است.
بافتشناسی لنفوم بدخیم داخل چشمی تقریباً همیشه لنفوم منتشر سلول بزرگ B (DLBCL) است که از نظر بافتشناسی بسیار بدخیم است. در حالی که لنفومهای زائده چشمی اغلب لنفوم MALT با درجه پایین هستند، لنفوم اولیه داخل چشمی (PIOL) معادل DLBCL با درجه بالا است که یک تفاوت مهم محسوب میشود.
| نوع/طبقهبندی | فراوانی/ویژگیها |
|---|---|
| لنفوم منتشر سلول بزرگ B (DLBCL) | حدود 98% از موارد PIOL را تشکیل میدهد |
| نوع چشمی + CNS (شایعترین نوع) | حدود 60% از کل موارد. همراه با PCNSL |
| بروز سالانه | حدود ۱ نفر در هر ۱۰۰٬۰۰۰ نفر |
| میانگین سن در زمان تشخیص | ۶۳ سال (شایع در میانسالان و سالمندان) |
| تفاوت جنسیتی | غلبه اندکی در زنان |
عوامل خطر اصلی:
ارتباط با CNS نیز مهم است. در حداکثر ۲۵٪ از لنفومهای سیستم عصبی مرکزی، ضایعات چشمی مشاهده میشود و اکثر بیمارانی که تنها با ضایعات چشمی تظاهر میکنند، بعداً به CNSL مبتلا میشوند2). در نهایت حدود ۸۰٪ ضایعات CNS را توسعه میدهند4).
تصور میشود که تبدیل سلولهای توموری خارج از CNS رخ میدهد و سپس به داخل چشم که دارای مصونیت ایمنی است، مهاجرت میکنند4). وجود سد خونی-شبکیه (BRB) نقش مهمی در پاتولوژی PIOL ایفا میکند و با محدود کردن ورود شیمیدرمانی سیستمیک به چشم، کنترل ضایعات داخل چشمی را دشوار میسازد. این مبنای نیاز به شیمیدرمانی داخل زجاجیهای است2, 4).
برای تشخیص قطعی، بیوپسی زجاجیه مشابه جراحی ویترکتومی ضروری است 1). تشخیص تنها با سیتولوژی همیشه قطعی نیست و ترکیب جستجوی بازآرایی ژن ایمونوگلوبولین با PCR و اندازهگیری سیتوکینها مهم است.
| آزمایش | یافته/اهمیت | ویژگی |
|---|---|---|
| سیتولوژی | سلولهای بزرگ پلئومورفیک، هستههای پررنگ | تجویز قبلی استروئید خطر منفی کاذب را افزایش میدهد |
| IL-10 (زجاجیه) | >50 pg/mL، حساسیت 85.7% | تشخیص افتراقی از یووئیت التهابی |
| نسبت IL-10/IL-6 | >1 تشخیصی است | ویژگی 81.1%2) |
| بازآرایی ژنی (PCR) | اثبات تکثیر کلونال | تکمیل سیتولوژی |
| فلوسایتومتری | تأیید سلولهای B CD19+/CD20+ | ارزیابی تکثیر مونوکلونال |
| جهش MYD88 (cfDNA) | تشخیص کمتهاجمی | حساسیت بیشتر از DNA سلولی 3) |
| چارچوب تشخیصی ۶ موردی | حساسیت ۹۷.۵٪ و ویژگی ۱۰۰٪ | مطالعه مورد-شاهدی چین 3) |
پس از تشخیص قطعی لنفوم داخل چشمی، آزمایشهای تصویربرداری تشخیصی (MRI سر با کنتراست گادولینیوم و PET کل بدن) به طور منظم انجام میشود تا لنفوم سیستم عصبی مرکزی در مراحل اولیه شناسایی شود. MRI برای تشخیص ضایعات بدون علامت CNS ضروری است و PET برای ارزیابی توزیع تومور در سراسر بدن استفاده میشود.
PIOL ممکن است به طور موقت به استروئیدها پاسخ دهد، بنابراین درمان به عنوان یووئیت ادامه مییابد. تجویز استروئیدها میتواند سلولهای لنفوم را حل کرده و باعث منفی کاذب شدن سیتولوژی نمونه برداری زجاجیه شود 3). همچنین، حتی با کدورت شدید زجاجیه، بینایی ممکن است حفظ شود که مراجعه بیمار را به تأخیر میاندازد. برای تشخیص قطعی، آزمایشهای کمکی مانند اندازهگیری IL-10 و تشخیص جهش MYD88 مهم هستند.
درمان PIOL اساساً ترکیبی از درمان موضعی چشمی و شیمیدرمانی سیستمیک است. هدف درمان شامل کنترل ضایعات داخل چشمی و پیشگیری از پیشرفت به PCNSL میباشد1).
| روش درمان | جزئیات | اندیکاسیونها و شواهد |
|---|---|---|
| تزریق داخل زجاجیه متوترکسات (خط اول) | تزریق داخل زجاجیه ۴۰۰ میکروگرم/۰.۱ میلیلیتر | اثربخشی بالا در کنترل ضایعات داخل چشمی1) |
| رادیوتراپی موضعی چشمی | پرتو درمانی موضعی چشمی حدود ۳۰ گری1) | مناسب برای موارد دوطرفه، سن بالا و دشواری در مراجعه3) |
| ویترکتومی | تشخیصی-درمانی | در یک مطالعه، ۷۵٪ (۶ از ۸ چشم) پاسخ کامل داشتند3) |
برنامه تزریق داخل زجاجیهای متوترکسات:
در گذشته، رادیوتراپی با پرتو خارجی روش اصلی بود، اما به دلیل عوارض جانبی شدید مانند رتینوپاتی ناشی از اشعه، نوروپاتی بینایی و آب مروارید، امروزه این روش به موارد دوطرفه، بیماران مسن و بیمارانی که تزریق مکرر برایشان دشوار است محدود میشود3).
علاوه بر درمان با دوز بالای متوترکسات، در صورت لزوم پرتودهی کل مغز انجام میشود1).
ترکیب شیمیدرمانی سیستمیک و شیمیدرمانی داخل زجاجیهای ممکن است خطر عود داخل چشمی را کاهش دهد. سابقه عدم انجام شیمیدرمانی داخل زجاجیهای به عنوان یک عامل خطر مستقل برای عود داخل چشمی گزارش شده است (OR 7.72; 95% CI 1.37-43.6)2) که اهمیت درمان موضعی تهاجمی چشم را نشان میدهد.
میزان عود داخل چشمی در طول دوره پیگیری حدود ۲۷.۵٪ (۱۴ مورد از ۵۱ مورد با میانگین پیگیری ۴۲.۵ ماه) است 2) و شایعترین یافته در زمان عود، کدورت زجاجیه (۸۴٪) میباشد. اندازهگیری منظم IL-10 برای تشخیص زودهنگام عود توصیه میشود 2).
PIOL بیماری با فراوانی نسبتاً بالای عود داخل چشمی است. در یک مطالعه، حدود ۲۷.۵٪ موارد عود داخل چشمی مشاهده شد 2). شروع در سنین پایین، PVRL منفرد (بدون درگیری CNS)، و عدم سابقه شیمیدرمانی داخل زجاجیه از عوامل خطر عود هستند. مراجعه منظم به چشمپزشکی و اندازهگیری IL-10 برای تشخیص زودهنگام اهمیت دارد. همچنین برای توجه به بروز PCNSL سیستمیک، انجام منظم MRI مغز با کنتراست ضروری است.
بیشتر لنفومهای اولیه داخل چشم از نوع لنفوم منتشر سلول بزرگ B (DLBCL) هستند و بسیار بدخیم میباشند. در حالی که لنفومهای ضمائم چشمی اغلب از نوع لنفوم MALT با درجه بدخیمی پایین هستند، PIOL در مقابل توموری با درجه بدخیمی بالا محسوب میشود.
محلهای اصلی نفوذ سلولهای توموری عبارتند از:
کدورت زجاجیه اغلب به صورت نواری یا طنابی شکل است و الگوی منحصر به فردی از قطب خلفی به سمت محیط به صورت شعاعی گسترش مییابد. سلولهای لنفوم نفوذ کرده به شبکیه به تدریج به ضایعات لکهای زرد-سفید تبدیل شده و ممکن است با هم ادغام و بزرگ شده و ضایعات بزرگی را تشکیل دهند.
نسبت IL-10 (مشتق از سلول تومور) به IL-6 (مشتق از سلول التهابی) نشاندهنده وجود تومور است. نسبت IL-10/IL-6 >1 به شدت حاکی از تومور بوده و ارزش تشخیصی بالایی دارد. IL-6 در یووئیت التهابی افزایش مییابد، در حالی که IL-10 سیتوکینی است که توسط سلولهای لنفوم تولید میشود، بنابراین اختلاف در نسبت برای تشخیص افتراقی مفید است.
سد خونی-چشمی (BRB) انتقال شیمیدرمانی سیستمیک به داخل چشم را محدود میکند، بنابراین برای کنترل ضایعات داخل چشمی، درمان موضعی (تزریق داخل زجاجیهای و پرتودرمانی موضعی چشم) ضروری است2, 4). تصور میشود که تبدیل سلولهای تومور در خارج از CNS رخ میدهد و سپس به داخل چشم که دارای مصونیت ایمنی است، مهاجرت میکنند4). چشم یک ناحیه دارای مصونیت ایمنی است و محیطی را فراهم میکند که سلولهای تومور به راحتی از نظارت ایمنی فرار کنند.
نشان داده شده است که جهش MYD88 L265P (فعالیت پایدار سیگنالینگ گیرنده Toll-like) در تکثیر و بقای سلولهای تومور نقش دارد3). این جهش به طور پایدار مسیر NF-κB را فعال کرده و سیگنال تکثیر سلولهای تومور را حفظ میکند. BTK (تیروزین کیناز بروتون) نیز در پاییندست این مسیر قرار دارد و به عنوان هدف درمانی مورد توجه است.
پیشآگهی عملکرد بینایی معمولاً نسبتاً خوب باقی میماند، به شرطی که نفوذ سلولهای تومور به ماکولا یا عصب بینایی وجود نداشته باشد و رتینوپاتی یا نوروپاتی ناشی از درمان مانند پرتودرمانی ایجاد نشود. از سوی دیگر، اگر ضایعات شبکیه گسترده باشند یا عود مکرر منجر به آتروفی و اسکار شبکیه شامل ماکولا شود، عملکرد بینایی به طور قابل توجهی کاهش مییابد. کاهش بینایی ناشی از آتروفی عصب بینایی نیز شایع است.
پیشآگهی حیاتی پس از PCNSL شدید است. در موارد شروع در سنین بالا، پیشآگهی هنوز در بسیاری از موارد ضعیف است، اما با شیمیدرمانی با دوز بالای MTX، بهبود در پیشآگهی حیاتی نسبت به گذشته مشاهده شده است.
تشخیص جهش MYD88 با استفاده از DNA آزاد سلولی در زجاجیه و مایع اتاق قدامی مورد توجه قرار گرفته است. گزارش شده است که میزان تشخیص حدود 30٪ بیشتر از DNA سلولی است و حتی در نمونههای بسیار رقیق نیز مؤثر است 3). تشخیص در نمونههای مایع اتاق قدامی نیز امکانپذیر است و به عنوان یک روش تشخیصی کمتهاجمی امیدوارکننده است. این امر میتواند در مواردی که بیوپسی زجاجیه دشوار است یا برای تشخیص زودهنگام عود در پیگیریها کاربرد داشته باشد.
یک مطالعه گذشتهنگر توسط Liu و همکاران (2024) روی 51 بیمار نشان داد که ترکیب شیمیدرمانی سیستمیک و داخل زجاجیهای ممکن است خطر عود داخل چشمی را کاهش دهد 2). برای تعیین برنامه دوز بهینه، مطالعات آیندهنگر بیشتری مورد نیاز است.
تزریق داخل زجاجیهای آنتیبادی ضد CD20 (ریتوکسیماب) به عنوان کاربرد در PIOL بررسی شده است، اما در حال حاضر در مرحله تحقیقاتی بوده و جزو درمان استاندارد محسوب نمیشود. مهارکننده BTK (ایبروتینیب) در PCNSL عودکننده/مقاوم به درمان اثربخشی نشان داده و تحقیقات برای استفاده در PIOL با جهش MYD88 در حال انجام است.
