自觉症状的特点
视物模糊：因玻璃体混浊导致整个视野模糊。是最常见的自觉症状。
视力保留：与混浊程度不成比例的较好视力是诊断的关键。
无痛性：无眼痛，缓慢进展，因此容易延误发现。
双眼性：即使单眼发病，病程中也常变为双眼性。
眼内恶性淋巴瘤（原发性眼内淋巴瘤）
1. 什么是眼内恶性淋巴瘤（PIOL）？
Section titled “1. 什么是眼内恶性淋巴瘤（PIOL）？”全身无淋巴瘤而眼内首发恶性淋巴瘤的情况称为原发性眼内淋巴瘤（primary intraocular lymphoma; PIOL）。肿瘤化的淋巴细胞浸润眼内，呈现葡萄膜炎样眼部表现，因此被认为是典型的伪装综合征之一1)。
多数病例在视网膜和玻璃体形成病灶，因此最近也常称为“玻璃体视网膜淋巴瘤（vitreoretinal lymphoma; VRL）”。眼内原发的淋巴瘤大多相当于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），恶性程度极高。许多病例合并中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL），常导致致命后果。
据报道，在大学医院的葡萄膜炎病例中，约有1-2%发生此病。确诊时的平均年龄为63岁，女性略多。它被视为中枢神经系统淋巴瘤的一种特殊类型，年发病率约为每10万人中1人4)。
眼内淋巴瘤根据发生部位分为4种类型。
| 病型 | 特征 | 频率 |
|---|---|---|
| 眼加中枢神经系统型 | 最常见。与PCNSL密切相关 | 约60% |
| 仅限眼内（狭义眼内淋巴瘤） | 局限型 | — |
| 眼+其他器官型 | 播散至CNS以外的器官 | — |
| 眼+其他器官+CNS型 | 最广泛的病变 | — |
眼和中枢神经系统发生的类型最常见，约占所有病例的60%。据报道，最终约80%的患者会出现CNS病变4)。
Q
眼内淋巴瘤与葡萄膜炎有何不同？
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”- 视物模糊（因玻璃体混浊导致的整个视野模糊）
- 飞蚊症（由玻璃体内细胞浸润引起）
- 缓慢进展的无痛性视力下降
- 尽管玻璃体严重混浊，视力仍相对保持良好（特征性表现）
临床所见特征
玻璃体混浊：呈带状或索状，从后极向周边放射状扩展的独特模式。观察到大小不一的致密细胞浸润，形容为“极光状”。
视网膜下病灶：在视网膜色素上皮下至Bruch膜下形成黄白色斑状病灶。可从小的点状或斑状融合扩大形成大病灶。
视乳头周围浸润：视神经乳头周围的视网膜下出现肿瘤细胞浸润，有时呈现视乳头炎样表现。
血管炎样表现：有时可见提示视网膜血管炎的白鞘形成。
眼内复发时，角膜后沉着物的频率较初发时升高（47.4% vs 29.4%）2)。复发时出现星状或羊脂状角膜后沉着物。
Q
为什么视力保持良好却是重病？
A
眼内恶性淋巴瘤中，肿瘤细胞主要浸润玻璃体腔、视网膜色素上皮下和Bruch膜下，因此早期阶段对黄斑或视神经的直接浸润较少，视力可能得以保持。但该病本质上是高级别血液恶性肿瘤，许多病例合并原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL），导致预后不良。即使视力良好，早期诊断和治疗也极为重要。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”眼内恶性淋巴瘤的组织病理几乎全部为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），组织学上恶性程度极高。眼附属器淋巴瘤多为低度恶性的MALT淋巴瘤，而原发性眼内淋巴瘤（PIOL）相当于高度恶性的DLBCL，这是重要的区别。
| 类型/分类 | 频率/特征 |
|---|---|
| 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL） | 约占PIOL的98% |
| 眼+CNS型（最常见类型） | 约占全部病例的60%。合并PCNSL |
| 年发病率 | 约每10万人中1例 |
| 确诊时平均年龄 | 63岁（好发于中老年人） |
| 性别差异 | 女性略多 |
主要风险因素：
- 高龄：平均发病年龄63岁，中年后急剧增加
- 免疫缺陷：如HIV感染等免疫缺陷状态
- 免疫抑制状态：器官移植后或使用免疫抑制剂期间
与中枢神经系统的关联也很重要。高达25%的中枢神经系统淋巴瘤患者出现眼部病变，仅以眼部病变起病的患者中大多数后来会发展为CNSL 2)。最终约80%的患者出现CNS病变 4)。
肿瘤细胞的转化被认为发生在中枢神经系统之外，随后迁移到具有免疫特权的眼内环境 4)。血-视网膜屏障的存在在PIOL的病理中起关键作用，限制了全身化疗药物进入眼内，使得控制眼内病变变得困难。这是需要玻璃体内化疗的依据 2, 4)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”确诊需要类似于玻璃体切除术的玻璃体活检 1)。仅靠细胞学检查不一定能确诊，结合PCR检测免疫球蛋白基因重排和细胞因子测定非常重要。
玻璃体及房水检查
Section titled “玻璃体及房水检查”- 细胞学检查：识别具有多形性大细胞、深染核和稀少嗜碱性胞质的肿瘤细胞 3)。使用类固醇后，淋巴瘤细胞可能溶解导致假阴性，因此应尽可能在停用类固醇后进行该检查 3)。
- IL-10测定：IL-10升高（>50 pg/mL）且IL-10/IL-6比值>1时具有较高的诊断价值1)。IL-10测定的敏感性85.7%，特异性81.1%2)
- PCR免疫球蛋白基因重排检测：确认B细胞克隆性增殖
- 流式细胞术和染色体检查：评估单克隆增殖的有用辅助检查
- MYD88突变检测（游离DNA）：检出率比细胞DNA高约30%；也可用于房水样本的微创诊断方法3)
| 检查 | 所见/意义 | 特征 |
|---|---|---|
| 细胞学检查 | 大型多形细胞、深染核 | 类固醇预处理可能导致假阴性 |
| IL-10（玻璃体） | >50 pg/mL，敏感性85.7% | 与炎症性葡萄膜炎的鉴别 |
| IL-10/IL-6比值 | >1具有诊断意义 | 特异性81.1%2) |
| 基因重排（PCR） | 克隆性增殖证据 | 细胞学检查的补充 |
| 流式细胞术 | 确认B细胞CD19+/CD20+ | 单克隆增殖评估 |
| MYD88突变（cfDNA） | 微创诊断 | 比细胞DNA灵敏度更高3) |
| 6项诊断框架 | 敏感性97.5%，特异性100% | 中国病例对照研究3) |
确诊后的全身检查
Section titled “确诊后的全身检查”眼内淋巴瘤确诊后，应定期进行影像学检查（钆增强头部MRI和全身PET），以早期发现中枢神经系统淋巴瘤。MRI对于检测无症状的中枢神经系统病变至关重要，PET用于评估全身肿瘤病变的分布。
Q
为什么PIOL的诊断容易延迟？
A
PIOL可能暂时对类固醇有反应，因此容易作为葡萄膜炎继续治疗。类固醇给药可溶解淋巴瘤细胞，使玻璃体活检细胞学检查易出现假阴性3)。即使有严重的玻璃体混浊，视力也可能保持，导致患者就诊延迟。确诊时，IL-10测定和MYD88突变检测等辅助检查很重要。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”PIOL的治疗以眼局部治疗和全身化疗相结合为基础。治疗目标包括控制眼内病变和预防进展为PCNSL1)。
| 治疗方法 | 详细说明 | 适应症/证据 |
|---|---|---|
| 玻璃体内MTX注射（一线治疗） | 400 μg/0.1 mL 玻璃体内注射 | 对控制眼内病变高度有效1) |
| 眼部局部放射治疗 | 约30 Gy的眼部局部照射1) | 适用于双侧病变、高龄及就医困难患者3) |
| 玻璃体切除术 | 诊断与治疗兼用 | 一项研究报告75%（8眼中6眼）完全缓解3) |
玻璃体内甲氨蝶呤注射方案：
- 诱导期：甲氨蝶呤400 μg（0.1 mL）每周2次，共4周
- 巩固期：每周1次，共8周
- 维持期：每月1次，共9个月
传统上以体外放射治疗为主，但由于放射性视网膜病变、视神经病变、白内障等严重副作用，目前仅适用于双侧病变、高龄或难以频繁注射的患者3)。
- 大剂量MTX全身给药：甲氨蝶呤100–200 mg/kg（成人每次5–10 g）静脉滴注
- 亚叶酸钙解救：次日开始，亚叶酸钙注射液5支/生理盐水100 mL，每4小时1次，共4次静脉滴注。在严格管理输液量、尿量和尿pH值的情况下，按方案执行。
合并PCNSL时
Section titled “合并PCNSL时”采用高剂量MTX疗法，并根据需要实施全脑照射1)。
全身化疗联合玻璃体内化疗可能降低眼内复发风险。既往无玻璃体内化疗史被报告为眼内复发的独立危险因素（OR 7.72；95% CI 1.37-43.6）2)，表明积极进行眼部局部治疗的重要性。
随访期间眼内复发率约为27.5%（平均随访42.5个月，51例中14例）2)，复发时最常见的表现是玻璃体混浊（84%）。建议定期检测IL-10以早期发现复发2)。
Q
治疗后的复发风险有多高？
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”大多数原发性眼内淋巴瘤相当于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），恶性程度极高。眼附属器淋巴瘤多为低度恶性的MALT淋巴瘤，而PIOL则与之相反，是一种高度恶性肿瘤。
肿瘤细胞的浸润途径
Section titled “肿瘤细胞的浸润途径”肿瘤细胞的主要浸润部位如下：
- 玻璃体腔（淋巴瘤细胞的主要增殖场所）
- 视网膜色素上皮（RPE）（视网膜下浸润的起点）
- Bruch膜下（RPE与Bruch膜之间形成病灶）
玻璃体混浊常呈带状或索状，呈现从后极向周边放射状扩散的独特模式。浸润到视网膜的淋巴瘤细胞逐渐形成黄白色斑状病灶，并可融合扩大形成大病灶。
细胞因子与诊断指标
Section titled “细胞因子与诊断指标”IL-10（肿瘤细胞来源）与IL-6（炎症细胞来源）的比值可作为肿瘤存在的指标。IL-10/IL-6比值>1强烈提示肿瘤，具有很高的诊断价值。IL-6在炎症性葡萄膜炎中升高，而IL-10由淋巴瘤细胞本身产生，因此比值的差异有助于鉴别诊断。
血眼屏障与眼内转移限制
Section titled “血眼屏障与眼内转移限制”由于血-视网膜屏障（BRB）限制了全身化疗的眼内渗透，局部治疗（玻璃体内注射、眼部局部放疗）对于控制眼内病变至关重要2, 4)。肿瘤细胞的转化被认为发生在中枢神经系统之外，随后迁移到具有免疫特权的眼内4)。眼内是免疫特权部位，肿瘤细胞容易逃避免疫监视机制。
MYD88突变与分子病理
Section titled “MYD88突变与分子病理”MYD88 L265P突变（Toll样受体信号的持续激活）已被证明参与肿瘤细胞的增殖和存活维持3)。该突变持续激活NF-κB通路，维持肿瘤细胞的增殖信号。BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）也位于该通路的下游，作为治疗靶点受到关注。
预后与视功能
Section titled “预后与视功能”如果黄斑部和视神经没有肿瘤细胞浸润，并且没有因放射治疗等引起视网膜病变或视神经病变，视功能预后通常相对良好。另一方面，如果视网膜病变广泛或反复复发，导致包括黄斑在内的视网膜萎缩或瘢痕形成，视功能会显著下降。视神经萎缩导致的视力下降也很常见。
PCNSL合并后的生命预后严峻。高龄发病的病例中，预后仍然不良的情况较多，但通过大剂量MTX化疗，生命预后较以前有所改善。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”通过液体活检实现微创诊断
Section titled “通过液体活检实现微创诊断”利用玻璃体液和房水中的游离DNA检测MYD88突变正受到关注。据报道，其检出率比细胞DNA高约30%，即使在高度稀释的样本中也有效3)。房水样本也可检测，有望成为一种微创诊断手段。这可能适用于玻璃体活检困难的病例以及随访期间早期发现复发。
全身与眼部局部联合治疗的优化
Section titled “全身与眼部局部联合治疗的优化”Liu等人（2024年）对51例患者进行的回顾性研究表明，全身化疗联合玻璃体内化疗可能降低眼内复发风险2)。最佳给药方案仍需进一步前瞻性研究。
新型治疗药物的研究
Section titled “新型治疗药物的研究”抗CD20抗体（利妥昔单抗）的玻璃体内给药正在被研究用于PIOL，但目前仍处于研究阶段，不属于标准治疗。BTK抑制剂（伊布替尼）已显示对复发/难治性PCNSL有效，其在MYD88突变阳性PIOL中的应用正在研究中。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- ぶどう膜炎診療ガイドライン作成委員会. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日本眼科学会雑誌. 2019;123(6):635-696（第8章 眼内リンパ腫）.
- Liu Y, Wang X, Chen K, et al. Intraocular recurrence in primary vitreoretinal lymphoma. Ophthalmol Retina. 2024;8(4):317-324.
- Chee ASH, Mak ACY, Kam KW, et al. Primary vitreoretinal lymphoma in Hong Kong. Hong Kong Med J. 2026. (in press)
- Sagoo MS, Mehta H, Swampillai AJ, et al. Primary intraocular lymphoma. Surv Ophthalmol. 2024.