Jika tidak ada limfoma sistemik dan limfoma ganas pertama kali muncul di dalam mata, kondisi ini disebut limfoma intraokular primer (primary intraocular lymphoma; PIOL). Limfosit yang mengalami transformasi ganas menginfiltrasi mata dan menyebabkan temuan okular seperti uveitis, sehingga dikenal sebagai salah satu sindrom topeng klasik1).
Sebagian besar membentuk lesi di retina dan vitreus, sehingga akhir-akhir ini sering disebut “limfoma vitreoretinal” (vitreo-retinal lymphoma; VRL). Hampir semua limfoma intraokular primer adalah limfoma sel B besar difus (DLBCL) dengan keganasan yang sangat tinggi. Banyak kasus disertai limfoma sistem saraf pusat (PCNSL) dan sering berakibat fatal.
Diperkirakan terjadi pada 1-2% kasus uveitis di rumah sakit universitas. Usia rata-rata saat diagnosis adalah 63 tahun, sedikit lebih sering pada wanita. Diklasifikasikan sebagai tipe khusus limfoma sistem saraf pusat, dengan insiden tahunan sekitar 1 per 100.000 orang 4).
Limfoma intraokular diklasifikasikan menjadi 4 tipe berdasarkan lokasi terjadinya.
| Tipe | Karakteristik | Frekuensi |
|---|---|---|
| Mata + sistem saraf pusat | Paling sering. Terkait erat dengan PCNSL | Sekitar 60% |
| Hanya di dalam mata (limfoma intraokular dalam arti sempit) | Tipe terlokalisasi | — |
| Mata + organ lain | Penyebaran ke organ selain SSP | — |
| Mata + organ lain + SSP | Lesi paling luas | — |
Tipe yang paling sering terjadi adalah yang mengenai mata dan sistem saraf pusat, mencakup sekitar 60% dari seluruh kasus. Sekitar 80% pasien pada akhirnya akan mengalami lesi SSP 4).
Limfoma intraokular ganas adalah penyakit neoplastik, yang mekanisme terjadinya berbeda secara fundamental dengan uveitis yang dimediasi imun. Namun, secara klinis, penyakit ini menyerupai peradangan intraokular seperti uveitis, sehingga disebut “sindrom topeng”. Perbedaan yang menentukan dengan uveitis adalah tidak responsif terhadap terapi steroid, penglihatan yang relatif baik meskipun terdapat kekeruhan vitreus yang berat, dan hubungan langsung dengan prognosis hidup. Jika dicurigai, biopsi vitreus dan pengukuran IL-10/IL-6 digunakan untuk membedakan.
Karakteristik Gejala Subjektif
Penglihatan kabur: Kekaburan seluruh lapang pandang akibat kekeruhan vitreus. Merupakan gejala subjektif yang paling sering.
Preservasi penglihatan: Tajam penglihatan yang baik tidak sebanding dengan beratnya kekeruhan menjadi kunci diagnosis.
Tanpa nyeri: Tidak ada nyeri mata dan berkembang perlahan, sehingga sering terlambat terdeteksi.
Bilateral: Meskipun awalnya unilateral, sering menjadi bilateral selama perjalanan penyakit.
Karakteristik Temuan Klinis
Kekeruhan vitreus: Pola unik seperti pita atau tali yang menyebar secara radial dari kutub posterior ke perifer. Infiltrasi seluler kepadatan tinggi dengan ukuran tidak seragam yang digambarkan sebagai “seperti aurora” diamati.
Lesi subretina: Lesi bercak putih-kekuningan terbentuk di bawah epitel pigmen retina hingga membran Bruch. Dari titik-titik kecil hingga bercak, dapat menyatu dan meluas membentuk lesi besar.
Infiltrasi peripapiler: Infiltrasi sel tumor subretina di sekitar diskus optikus, dapat menyerupai papillitis.
Temuan seperti vaskulitis: Kadang-kadang terlihat pembentukan selubung putih yang menyerupai vaskulitis retina.
Saat kekambuhan intraokular, frekuensi endapan di permukaan belakang kornea meningkat dibandingkan saat onset pertama (47,4% vs 29,4%)2). Sebagai temuan saat kekambuhan, muncul endapan di permukaan belakang kornea yang berbentuk bintang atau seperti mutton fat.
Pada limfoma maligna intraokular, sel tumor terutama menginfiltrasi rongga vitreus, di bawah epitel pigmen retina, dan di bawah membran Bruch, sehingga pada tahap awal mungkin terdapat sedikit infiltrasi langsung ke makula atau saraf optik, dan penglihatan dapat tetap terjaga. Namun, inti penyakit ini adalah tumor darah ganas derajat tinggi, dan banyak kasus disertai limfoma sistem saraf pusat (PCNSL) yang membuat prognosis hidup menjadi buruk. Meskipun penglihatan baik, diagnosis dan pengobatan dini sangat penting.
Hampir semua histopatologi limfoma ganas intraokular adalah limfoma sel B besar difus (DLBCL), yang secara histologis sangat ganas. Limfoma pada adneksa okular sebagian besar adalah limfoma MALT derajat rendah, tetapi limfoma intraokular primer (PIOL) setara dengan DLBCL derajat tinggi, yang merupakan perbedaan penting.
| Jenis/Klasifikasi | Frekuensi/Karakteristik |
|---|---|
| Limfoma sel B besar difus (DLBCL) | Mencakup sekitar 98% PIOL |
| Mata + SSP (tipe paling umum) | Sekitar 60% dari total. Terkait dengan PCNSL |
| Insiden tahunan | Sekitar 1 per 100.000 orang |
| Usia rata-rata saat diagnosis | 63 tahun (sering terjadi pada usia paruh baya dan lanjut) |
| Jenis kelamin | Agak lebih dominan pada wanita |
Faktor risiko utama:
Hubungan dengan SSP juga penting. Hingga 25% dari limfoma sistem saraf pusat menunjukkan lesi okular, dan sebagian besar pasien yang hanya mengalami lesi okular kemudian mengembangkan CNSL 2). Akhirnya, sekitar 80% mengembangkan lesi SSP 4).
Transformasi sel tumor diyakini terjadi di luar SSP, kemudian bermigrasi ke dalam mata yang memiliki hak istimewa imun 4). Adanya sawar darah-retina (BRB) memainkan peran penting dalam patogenesis PIOL, membatasi penetrasi kemoterapi sistemik ke dalam mata sehingga sulit mengendalikan lesi intraokular. Inilah dasar perlunya kemoterapi intravitreal 2, 4).
Untuk diagnosis pasti, diperlukan biopsi vitreus yang mirip dengan vitrektomi 1). Pemeriksaan sitologi saja tidak selalu dapat memastikan diagnosis; penting untuk menggabungkan deteksi rearrangment gen imunoglobulin dengan PCR dan pengukuran sitokin.
| Tes | Temuan/Makna | Karakteristik |
|---|---|---|
| Sitologi | Sel polimorf besar, inti hiperkromatik | Risiko negatif palsu dengan pemberian steroid sebelumnya |
| IL-10 (vitreus) | >50 pg/mL, sensitivitas 85,7% | Diferensiasi dari uveitis inflamasi |
| Rasio IL-10/IL-6 | Diagnostik jika >1 | Spesifisitas 81,1%2) |
| Rekombinasi gen (PCR) | Bukti proliferasi klonal | Pelengkap pemeriksaan sitologi |
| Flow sitometri | Konfirmasi sel B CD19+/CD20+ | Evaluasi proliferasi monoklonal |
| Mutasi MYD88 (cfDNA) | Diagnosis invasif minimal | Lebih sensitif daripada DNA seluler 3) |
| Kerangka diagnostik 6 item | Sensitivitas 97,5% dan spesifisitas 100% | Studi kasus-kontrol Tiongkok3) |
Setelah diagnosis limfoma intraokular dikonfirmasi, pemeriksaan diagnostik pencitraan (MRI kepala dengan kontras gadolinium dan PET seluruh tubuh) harus dilakukan secara berkala untuk mendeteksi dini limfoma sistem saraf pusat. MRI diperlukan untuk mendeteksi lesi SSP tanpa gejala, sedangkan PET digunakan untuk mengevaluasi distribusi lesi tumor di seluruh tubuh.
PIOL dapat merespons sementara terhadap steroid, sehingga pengobatan cenderung dilanjutkan sebagai uveitis. Pemberian steroid juga dapat melarutkan sel limfoma dan membuat sitologi biopsi vitreus mudah menjadi negatif palsu 3). Selain itu, meskipun ada kekeruhan vitreus yang parah, penglihatan mungkin tetap terjaga sehingga pasien terlambat datang. Untuk memastikan diagnosis, pemeriksaan tambahan seperti pengukuran IL-10 dan deteksi mutasi MYD88 penting.
Pengobatan PIOL didasarkan pada kombinasi terapi lokal okular dan kemoterapi sistemik. Tujuan pengobatan adalah mengendalikan lesi intraokular dan mencegah perkembangan menjadi PCNSL 1).
| Terapi | Detail | Indikasi dan Bukti |
|---|---|---|
| Suntikan MTX intravitreal (pilihan pertama) | Injeksi intravitreal 400 μg/0.1 mL | Efektivitas tinggi dalam mengendalikan lesi intraokular1) |
| Radioterapi lokal okular | Iradiasi lokal okular sekitar 30 Gy1) | Diterapkan pada kasus bilateral, usia lanjut, dan kesulitan datang ke fasilitas kesehatan3) |
| Vitrektomi | Diagnostik dan terapi bersamaan | Pada suatu penelitian, 75% (6 dari 8 mata) mencapai respons lengkap3) |
Jadwal injeksi metotreksat intravitreal:
Dahulu, terapi radiasi eksternal adalah yang utama, tetapi karena efek samping yang serius seperti retinopati radiasi, neuropati optik, dan katarak, saat ini cenderung terbatas pada pasien dengan lesi bilateral, lanjut usia, dan pasien yang sulit menjalani injeksi berulang3).
Terapi MTX dosis tinggi diberikan, ditambah dengan iradiasi seluruh otak jika diperlukan 1).
Kombinasi kemoterapi sistemik dan kemoterapi intravitreal dapat mengurangi risiko rekurensi intraokular. Riwayat tanpa kemoterapi intravitreal dilaporkan sebagai faktor risiko independen untuk rekurensi intraokular (OR 7,72; 95% CI 1,37-43,6) 2), menunjukkan pentingnya terapi lokal okular yang agresif.
Tingkat rekurensi intraokular selama masa follow-up sekitar 27,5% (14 dari 51 kasus dengan follow-up rata-rata 42,5 bulan) 2), dan temuan paling umum saat rekurensi adalah kekeruhan vitreus (84%). Pengukuran IL-10 secara teratur direkomendasikan untuk deteksi dini rekurensi 2).
PIOL adalah penyakit dengan tingkat kekambuhan intraokular yang relatif tinggi. Dalam sebuah penelitian, kekambuhan intraokular diamati pada sekitar 27,5% kasus 2). Onset usia muda, PVRL soliter (tanpa lesi SSP), dan tidak ada riwayat kemoterapi intravitreal sebelumnya merupakan faktor risiko kekambuhan. Kunjungan mata rutin dan pengukuran IL-10 untuk deteksi dini sangat penting. Selain itu, pemindaian MRI kepala dengan kontras secara teratur sangat penting untuk memantau perkembangan PCNSL sistemik.
Sebagian besar limfoma primer intraokular adalah limfoma sel B besar difus (DLBCL), yang sangat ganas. Sementara limfoma MALT derajat rendah mendominasi limfoma adneksa okular, PIOL adalah tumor derajat tinggi yang kontras dengan ini.
Situs infiltrasi utama sel tumor adalah sebagai berikut:
Kekeruhan vitreus sering berbentuk pita atau tali, menunjukkan pola unik yang menyebar secara radial dari kutub posterior ke perifer. Sel limfoma yang menginfiltrasi retina secara bertahap menjadi bercak kekuningan-putih, dan dapat menyatu serta membesar membentuk lesi besar.
Rasio IL-10 (berasal dari sel tumor) terhadap IL-6 (berasal dari sel inflamasi) merupakan indikator keberadaan tumor. Rasio IL-10/IL-6 >1 sangat menyarankan tumor dan memiliki nilai diagnostik tinggi. IL-6 meningkat pada uveitis inflamasi, sedangkan IL-10 diproduksi oleh sel limfoma itu sendiri, sehingga perbedaan rasio berguna dalam diagnosis banding.
Penghalang darah-mata (BRB) membatasi penetrasi kemoterapi sistemik ke dalam mata, sehingga terapi lokal (injeksi intravitreal dan radioterapi okular) menjadi penting untuk mengendalikan lesi intraokular 2, 4). Transformasi sel tumor diyakini terjadi di luar SSP, kemudian bermigrasi ke dalam mata yang memiliki hak istimewa imun 4). Mata merupakan lokasi dengan hak istimewa imun, sehingga sel tumor mudah lolos dari pengawasan imun.
Mutasi MYD88 L265P (aktivasi konstitutif sinyal reseptor Toll-like) telah terbukti berperan dalam proliferasi dan kelangsungan hidup sel tumor 3). Mutasi ini secara konstitutif mengaktifkan jalur NF-κB, mempertahankan sinyal proliferasi sel tumor. BTK (tirosin kinase tipe Bruton) juga terletak di hilir jalur ini dan menjadi target terapi yang menarik.
Prognosis fungsi visual sering kali relatif baik jika tidak ada infiltrasi sel tumor di makula atau saraf optik, dan tidak terjadi retinopati atau neuropati optik akibat terapi seperti radiasi. Sebaliknya, jika lesi retina luas atau berulang menyebabkan atrofi dan jaringan parut retina termasuk makula, fungsi visual akan menurun secara signifikan. Penurunan ketajaman visual akibat atrofi saraf optik juga sering terjadi.
Prognosis kelangsungan hidup setelah PCNSL berat. Pada kasus dengan onset usia lanjut, prognosis masih buruk pada banyak kasus, namun kemoterapi MTX dosis tinggi telah menunjukkan perbaikan prognosis kelangsungan hidup dibandingkan sebelumnya.
Deteksi mutasi MYD88 menggunakan DNA bebas sel dalam humor vitreus dan humor akuos sedang menarik perhatian. Dilaporkan bahwa tingkat deteksi sekitar 30% lebih tinggi daripada DNA seluler, dan efektif bahkan pada sampel yang sangat terencerkan 3). Deteksi juga dimungkinkan pada sampel humor akuos, sehingga diharapkan menjadi alat diagnostik minimal invasif. Ini berpotensi diterapkan pada kasus di mana biopsi vitreus sulit dilakukan atau untuk deteksi dini kekambuhan selama pemantauan.
Studi retrospektif oleh Liu dkk. (2024) pada 51 pasien menunjukkan bahwa kombinasi kemoterapi sistemik dan kemoterapi intravitreal dapat mengurangi risiko kekambuhan intraokular 2). Jadwal pemberian dosis optimal memerlukan penelitian prospektif lebih lanjut.
Pemberian antibodi anti-CD20 (rituximab) intravitreal sedang diteliti sebagai aplikasi untuk PIOL, namun saat ini masih dalam tahap penelitian dan belum termasuk terapi standar. Inhibitor BTK (ibrutinib) telah menunjukkan efektivitas pada PCNSL relaps/refrakter, dan penelitian sedang dilakukan untuk pengembangannya pada PIOL dengan mutasi MYD88 positif.
