Limfoma Vitreoretinal Primer (Primary Vitreoretinal Lymphoma; PVRL) adalah tumor ganas langka yang berasal dari dalam mata, terutama di vitreus, retina, dan epitel pigmen retina (RPE). Ini diklasifikasikan sebagai subtipe dari Limfoma Sistem Saraf Pusat Primer (PCNSL), dan lebih dari 95% kasus secara histologis adalah Limfoma Sel B Besar Difus (DLBCL). 3, 4)
Ini sangat jarang terjadi, dengan proporsi kurang dari 1% dari seluruh tumor intraokular. 1) Usia onset terutama antara 50-70 tahun, dan wanita terkena sekitar dua kali lebih sering daripada pria. 1) Pada saat onset, 80-90% kasus menunjukkan keterlibatan bilateral, dan bahkan jika onset unilateral, sering berkembang ke mata kontralateral selama perjalanan penyakit. 1)
Invasi SSP ditemukan pada 60-90% kasus saat diagnosis atau selama perjalanan penyakit.1, 3) Keterlibatan sistemik ini menentukan prognosis, dengan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun kurang dari 5%, yang buruk.1) Sementara itu, kekambuhan intraokular sering terjadi dalam rata-rata 3 tahun setelah pengobatan awal.1)
Karena menunjukkan temuan yang sangat mirip dengan uveitis, penyakit ini dikenal sebagai penyakit representatif dari “uveitis masquerade syndrome”, dan terdapat laporan bahwa diperlukan rata-rata 2,1 kali intervensi bedah untuk memastikan diagnosis. 1)
Ini adalah penyakit langka yang mencakup kurang dari 1% dari seluruh tumor intraokular.1) Karena sulit dibedakan dari uveitis, jumlah diagnosis aktual sedikit, dan kesempatan untuk mengalaminya dalam praktik oftalmologi terbatas.
Gejala subjektif yang paling umum adalah penglihatan kabur (sekitar 90%) dan floaters (sekitar 30%).3) Gejala berkembang perlahan, dan karena sulit dibedakan secara klinis dari uveitis umum, diagnosis sering tertunda. Keterlambatan diagnosis dilaporkan dapat mencapai 21 bulan.3) Rata-rata ketajaman penglihatan pada kunjungan pertama adalah 20/100 (setara dengan 0,2 ketajaman desimal).3)
Kekeruhan vitreus ditemukan pada hampir semua kasus (100%) saat diagnosis.3) Di dalam kekeruhan, sel tumor besar melayang dengan pola “streaks” (garis), yang berbeda dari uveitis inflamasi biasa.1)
Pada fundus, ditemukan endapan multifokal putih kekuningan di bawah epitel pigmen retina yang khas.1) Seiring progresi lesi, terjadi pigmentasi seperti macan tutul (leopard spotting) pada epitel pigmen.1)
Temuan saat onset pertama
Kekeruhan vitreus: Ditemukan pada hampir semua kasus (100%). Ditandai dengan sel tumor besar berbentuk garis-garis. 3)
Lesi kuning-putih di bawah epitel pigmen retina: Endapan kuning-putih multifokal. Kadang disertai cairan subretina. 1)
Pigmentasi seperti macan tutul: Perubahan pigmen khas akibat infiltrasi tumor ke epitel pigmen retina. 1)
Keratic precipitate bintang: Endapan di permukaan belakang kornea. Temuan yang relatif spesifik untuk PVRL. 4)
Temuan saat rekurensi
Endapan intraretina: Ditemukan pada 47% kasus kekambuhan, secara signifikan lebih sering dibandingkan saat onset pertama (7%). 4)
Kekambuhan satu mata: 64,3% kekambuhan terjadi pada satu mata. 4)
Kekeruhan vitreus berulang: Kekeruhan yang mereda setelah terapi awal muncul kembali.
Perburukan infiltrasi subretina: Perluasan lesi di bawah epitel pigmen retina atau munculnya lesi baru.
Angiografi fluorescein (FA) dan/atau angiografi hijau indosianin (ICGA) berguna sebagai alat bantu diagnostik, dengan nilai prediktif positif 89% dan negatif 85% yang dilaporkan. 1)
Presipitat keratik bintang (keratic precipitate) adalah endapan yang terbentuk di permukaan belakang kornea, berasal dari sel limfoma atau produk inflamasi. Telah dilaporkan sebagai temuan yang relatif spesifik untuk PVRL 4) dan berguna dalam membedakannya dari uveitis. Namun, diagnosis pasti tidak dapat ditegakkan hanya berdasarkan temuan ini.
Sel tumor PVRL diklasifikasikan sebagai DLBCL tipe sel B teraktivasi. Mekanisme molekuler terjadinya penyakit dijelaskan secara rinci di bagian «Patofisiologi».
Keadaan imunosupresi (setelah transplantasi organ, infeksi HIV, dll.) disebut sebagai faktor risiko, tetapi penyakit ini juga dapat terjadi pada lansia dengan fungsi imun normal.
Faktor risiko berikut untuk kekambuhan intraokular telah diidentifikasi: 4)
PVRL adalah penyakit representatif dari “uveitis masquerade syndrome”, dan memerlukan rata-rata 2,1 intervensi bedah untuk menegakkan diagnosis. 1) Jika secara klinis dicurigai PVRL, perlu segera dilakukan pemeriksaan invasif untuk diagnosis pasti.
Ini adalah tes utama untuk diagnosis. Sampel dikumpulkan melalui operasi vitreus (PPV) dengan pemotong kecepatan rendah 25G, dan beberapa metode tes berikut digabungkan. 1)
Berikut ini adalah sensitivitas dan spesifisitas metode tes utama.
| Metode Tes | Sensitivitas | Spesifisitas |
|---|---|---|
| Sitologi | 30-50% | Tinggi (nilai laporan 1.0) 2) |
| Flow sitometri | 88.0% 3) (laporan lain 36% 2)) | 1.0 2) |
| PCR (penataan ulang IgH) | 85,1%3) (laporan lain 64%2)) | 1,02) |
Interleukin (IL)-10 dan IL-6 dalam vitreous humor atau aqueous humor diukur, dan jika rasio IL-10/IL-6 melebihi 1,0, hal ini sangat menunjukkan PVRL. 1, 3)
Dalam tinjauan Kaya M dkk., sensitivitas rasio IL-10/IL-6 adalah 89,4%. 1) Laporan lain menyebutkan sensitivitas dan spesifisitas rasio ini sekitar 75%. 5)
Mutasi MYD88 L265P terdeteksi pada sekitar 70% dari semua kasus. 3) Sensitivitas deteksi mutasi cenderung lebih rendah pada kasus usia muda 4), dan hasil negatif tidak dapat menyingkirkan diagnosis.
Metode baru untuk mendeteksi mutasi MYD88 dari DNA bebas sel dalam cairan vitreous, sensitivitasnya dilaporkan lebih tinggi daripada sitologi (sekitar 30% lebih tinggi). 3)
Pada kasus dengan lesi subepitel pigmen retina, biopsi cairan subretina menggunakan jarum 40G mungkin berguna. Spesifisitas 1,0 dilaporkan untuk deteksi rearrangment IgH, sementara sensitivitasnya bervariasi antara 0,24 hingga 0,64 tergantung metode pemeriksaan. 2)
Berdasarkan pengalaman di Hong Kong, dilaporkan bahwa kriteria diagnostik gabungan yang menggabungkan 6 item: sitologi, flow cytometry, PCR, rasio IL-10/IL-6, mutasi MYD88, dan cell-free DNA memiliki sensitivitas 97,5% dan spesifisitas 100%. 3)
Sensitivitas sitologi saja rendah, yaitu 30–50%. 1) Oleh karena itu, disarankan untuk menggabungkan beberapa pemeriksaan seperti pengukuran rasio IL-10/IL-6, flow cytometry, dan PCR mutasi MYD88. Jika diagnosis masih belum pasti, pertimbangkan biopsi ulang. Kriteria gabungan enam item dilaporkan memiliki sensitivitas 97,5%. 3)
Injeksi metotreksat intravitreal adalah pilihan pertama untuk terapi lokal okular. 3) Dosis 400 μg per injeksi, dilakukan dalam tiga fase: induksi, konsolidasi, dan pemeliharaan. 1)
Berikut adalah protokol standar injeksi metotreksat intravitreal:
| Fase | Frekuensi | Durasi |
|---|---|---|
| Fase induksi | 2 kali seminggu | 4 minggu |
| Fase konsolidasi | 1 kali seminggu | 8-12 minggu |
| Fase pemeliharaan | Sekali sebulan | Selama 9 bulan |
Pada fase induksi, regresi lengkap dilaporkan tercapai pada 98,5% kasus. Tingkat kekambuhan intraokular bervariasi antara 2,5% hingga 59,6% tergantung pada fasilitas dan laporan. 4)
Injeksi intravitreal rituximab, antibodi monoklonal anti-CD20, digunakan sebagai tambahan atau alternatif untuk MTX. Tingkat respons 65% telah dilaporkan. 4)
Radiasi eksternal (biasanya 30-36 Gy) efektif untuk lesi lokal mata, namun perlu diwaspadai komplikasi lanjut seperti katarak, retinopati radiasi, dan mata kering.
Jika terdapat invasi SSP, tambahkan kemoterapi sistemik (misalnya metotreksat dosis tinggi intravena) atau radioterapi. Median survival keseluruhan dilaporkan 60,1 bulan. 4)
Pada PVRL soliter, kadang dikelola hanya dengan pengobatan lokal mata, tetapi risiko kekambuhan SSP tetap ada. Faktor risiko kekambuhan terbesar adalah sifat soliter dengan odds ratio 35,3 4), sehingga pemantauan neuro-oftalmologi dan evaluasi MRI kepala secara berkala sangat penting.
Sel tumor PVRL diklasifikasikan sebagai DLBCL tipe sel B teraktivasi (ABC). Patogenesis utamanya adalah aktivasi konstitutif jalur sinyal NF-κB akibat mutasi MYD88 L265P.
Mengenai mengapa sel tumor secara selektif terakumulasi di dalam mata, hipotesis berikut telah diajukan. 5)
IL-10 adalah sitokin yang diproduksi oleh sel tumor itu sendiri, dan berfungsi sebagai faktor autokrin yang mendorong kelangsungan hidup dan proliferasi sel tumor. Sel tumor mengekspresikan penanda sel B seperti CD19, CD20, dan CD22. 5)
Mutasi MYD88 L265P adalah mutasi titik pada gen MYD88 yang mengkode protein adaptor sinyal reseptor TLR/IL-1, yang secara konstitutif mengaktifkan NF-κB, sehingga mendorong proliferasi dan kelangsungan hidup sel tumor. Kasus onset dini cenderung memiliki tingkat mutasi yang lebih rendah, menunjukkan adanya mekanisme patogenesis lain. 4)
Metode diagnosis minim invasif yang mendeteksi mutasi MYD88 dari cell-free DNA dalam cairan vitreus sedang menarik perhatian. Dilaporkan memiliki sensitivitas sekitar 30% lebih tinggi dibandingkan sitologi, 3) dan memungkinkan diagnosis bahkan dalam situasi dengan jumlah sampel yang sedikit.
Biopsi cairan subretina menggunakan jarum 40G dilaporkan berguna untuk diagnosis pada kasus dengan lesi subepitel pigmen retina. 2)
Inami dkk. (2022) melaporkan kasus PVRL pada wanita berusia 77 tahun, di mana biopsi cairan subretina dengan jarum 40G mengonfirmasi positifnya rekombinasi IgH. Spesifisitas sitologi, flow cytometry, dan AIGHR semuanya 1,0, dengan sensitivitas masing-masing 0,24, 0,36, dan 0,64. 2)
Protokol tiga tahap saat ini (induksi, konsolidasi, dan pemeliharaan) bervariasi antar fasilitas, dan standarisasi jadwal dosis optimal menjadi topik penelitian. Rentang luas angka kekambuhan intraokular (2,5–59,6%) 4) mungkin mencerminkan heterogenitas protokol pengobatan.
