Das primäre vitreoretinale Lymphom (PVRL) ist ein seltener bösartiger Tumor, der im Auge, insbesondere im Glaskörper, der Netzhaut und dem retinalen Pigmentepithel (RPE), entsteht. Es wird als Subtyp des primären Lymphoms des zentralen Nervensystems (PCNSL) klassifiziert, und in über 95 % der Fälle handelt es sich histologisch um ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL). 3, 4)
Es macht weniger als 1 % aller intraokularen Tumoren aus und ist daher äußerst selten. 1) Das Erkrankungsalter liegt hauptsächlich zwischen 50 und 70 Jahren, und Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer. 1) Zum Zeitpunkt der Diagnose liegt bei 80–90 % der Fälle eine beidseitige Beteiligung vor, und selbst bei einseitigem Beginn kommt es im Verlauf häufig zu einer Ausbreitung auf das andere Auge. 1)
Eine ZNS-Infiltration wird bei 60–90 % der Fälle zum Zeitpunkt der Diagnose oder im Verlauf der Erkrankung festgestellt. 1, 3) Diese systemische Komplikation bestimmt die Prognose, und die 5-Jahres-Überlebensrate liegt unter 5 %, was ungünstig ist. 1) Intraokulare Rezidive treten dagegen häufig innerhalb von durchschnittlich 3 Jahren nach der Erstbehandlung auf. 1)
Aufgrund seiner Ähnlichkeit mit einer Uveitis ist es als eine der Hauptkrankheiten des „Uveitis-Masquerade-Syndroms“ bekannt, und Berichten zufolge sind durchschnittlich 2,1 chirurgische Eingriffe erforderlich, um die Diagnose zu bestätigen. 1)
QWie selten ist PVRL?
A
Es ist eine seltene Erkrankung, die weniger als 1 % aller intraokularen Tumoren ausmacht. 1) Die tatsächliche Anzahl der Diagnosen ist gering, da die Abgrenzung zur Uveitis schwierig ist, und die Erfahrung in der augenärztlichen Praxis ist begrenzt.
Die häufigsten subjektiven Symptome sind verschwommenes Sehen (ca. 90 %) und Mouches volantes (ca. 30 %). 3) Die Symptome schreiten langsam voran und sind klinisch schwer von einer gewöhnlichen Uveitis zu unterscheiden, sodass die Diagnose oft verzögert wird. Es wurde eine Verzögerung der Diagnose von bis zu 21 Monaten berichtet. 3) Die durchschnittliche Sehschärfe bei der Erstdiagnose betrug 20/100 (entspricht einem Dezimalvisus von 0,2). 3)
Verschwommenes Sehen : häufigstes Symptom. Verschwommene Sicht durch Glaskörpertrübung.
Mouches volantes : verursacht durch schwebende Tumorzellen im Glaskörper.
Sehverschlechterung : infolge von Glaskörpertrübung und Fortschreiten der Netzhautläsionen.
Augenschmerzen und Rötung : können bei Fällen mit entzündlicher Reaktion auftreten.
Eine Glaskörpertrübung wird bei fast allen Fällen (100 %) zum Zeitpunkt der Diagnose festgestellt. 3) In der Trübung schweben große Tumorzellen in einem „streifigen“ Muster, was sich von einer gewöhnlichen entzündlichen Uveitis unterscheidet. 1)
Im Fundus sind gelb-weiße multifokale Ablagerungen unter dem retinalen Pigmentepithel charakteristisch. 1) Mit Fortschreiten der Erkrankung kommt es zu einer leopardfleckenartigen Pigmentierung des Pigmentepithels. 1)
Befunde bei Erstdiagnose
Glaskörpertrübung : nahezu in allen Fällen (100%) vorhanden. Charakteristisch sind streifenförmige große Tumorzellen. 3)
Gelb-weiße Läsionen unter dem retinalen Pigmentepithel : multifokale gelb-weiße Ablagerungen. Können mit subretinaler Flüssigkeit einhergehen. 1)
Leopardenfellartige Pigmentierung : charakteristische Pigmentveränderung durch Tumorinfiltration des retinalen Pigmentepithels. 1)
Sternförmige KP : Ablagerungen auf der Hornhautrückfläche. Relativ spezifischer Befund für PVRL. 4)
Befunde bei Rezidiv
Intraretinale Ablagerungen: treten bei 47 % der Rezidive auf, signifikant häufiger als beim Erstauftreten (7 %). 4)
Einseitiges Rezidiv : 64,3 % der Rezidive treten einseitig auf. 4)
Glaskörper-Re-Trübung: Die nach der Erstbehandlung zurückgegangene Trübung tritt erneut auf.
Verschlechterung der subretinalen Infiltration : Vergrößerung oder Neubildung von Läsionen unter dem retinalen Pigmentepithel.
Die Fluoreszenzangiographie (FA) und/oder die Indocyaningrün-Angiographie (ICGA) sind hilfreich für die Diagnose, mit einem positiven Vorhersagewert von 89 % und einem negativen Vorhersagewert von 85 %. 1)
QWas sind sternförmige Keratopräzipitate? Sind sie spezifisch für PVRL?
A
Sternförmige KP (Keratic Precipitate) sind Ablagerungen auf der Rückseite der Hornhaut, die von Lymphomzellen oder Entzündungsprodukten stammen. Sie werden als relativ spezifischer Befund für PVRL beschrieben4) und helfen bei der Abgrenzung zur Uveitis. Eine alleinige Diagnose ist jedoch nicht möglich.
Die Tumorzellen des PVRL werden als DLBCL vom aktivierten B-Zell-Typ klassifiziert. Der molekulare Mechanismus der Pathogenese wird im Abschnitt „Pathophysiologie“ detailliert beschrieben.
Immunsuppression (nach Organtransplantation, HIV-Infektion usw.) gilt als Risikofaktor, aber die Erkrankung tritt auch bei älteren Menschen mit normaler Immunfunktion auf.
Folgende Risikofaktoren für ein intraokulares Rezidiv wurden identifiziert:4)
Junges Erkrankungsalter: Mit jedem Jahr Altersabnahme steigt das Rezidivrisiko (Odds Ratio 0,90).
Sporadisch (ohne ZNS-Läsion) : Odds Ratio 35,3, der größte Risikofaktor für ein Rezidiv
Keine intravitreale Chemotherapie durchgeführt : Odds Ratio 7,72
Das PVRL ist eine repräsentative Erkrankung des “Uveitis-Masquerade-Syndroms” und erfordert durchschnittlich 2,1 chirurgische Eingriffe, bis die Diagnose gesichert ist. 1) Bei klinischem Verdacht auf PVRL sollte umgehend eine invasive Diagnostik zur Bestätigung eingeleitet werden.
Dies ist die grundlegende Untersuchung für die Diagnose. Die Probe wird mittels Vitrektomie (PPV) mit einem 25G-Niedrigschnittraten-Cutter entnommen, und mehrere der folgenden Untersuchungsmethoden werden kombiniert. 1)
Nachfolgend sind Sensitivität und Spezifität der wichtigsten Untersuchungsmethoden aufgeführt.
Untersuchungsmethode
Sensitivität
Spezifität
Zytologie
30–50 %
Hoch (Berichtswert 1,0)2)
Durchflusszytometrie
88,0 %3) (anderer Bericht 36 %2))
1,02)
PCR (IgH-Umlagerung)
85,1%3) (anderer Bericht 64%2))
1.02)
Zytologie : Die Sensitivität ist mit 30–50 % niedrig, aber die Spezifität ist hoch. 1, 2) Die Tumorzellen werden als atypische B-Zellen mit großem Zellkern und prominentem Nukleolus identifiziert.
Durchflusszytometrie : Nachweis von B-Zell-Markern wie CD19, CD20, CD22 auf der Oberfläche von Tumorzellen. 5)
Messung von Interleukin (IL)-10 und IL-6 im Glaskörper oder Kammerwasser: Ein IL-10/IL-6-Verhältnis über 1,0 spricht stark für ein PVRL. 1, 3)
Im Review von Kaya M et al. betrug die Sensitivität des IL-10/IL-6-Quotienten 89,4 %. 1) Ein anderer Bericht gibt die Sensitivität und Spezifität dieses Quotienten mit jeweils etwa 75 % an. 5)
Die MYD88 L265P-Mutation wird bei etwa 70 % aller Fälle nachgewiesen. 3) Die Nachweisempfindlichkeit der Mutation ist bei jungen Patienten tendenziell geringer 4), und ein negatives Ergebnis schließt sie nicht aus.
Bei Fällen mit subretinalen Pigmentepithel-Läsionen kann eine subretinale Flüssigkeitsbiopsie mit einer 40G-Nadel hilfreich sein. Eine Spezifität von 1,0 für den Nachweis der IgH-Rekombination wurde berichtet, während die Sensitivität je nach Testmethode zwischen 0,24 und 0,64 variiert. 2)
Nach Erfahrungen aus Hongkong wurde für eine kombinierte Diagnosekriterien aus sechs Parametern (Zytologie, Durchflusszytometrie, PCR, IL-10/IL-6-Verhältnis, MYD88-Mutation und zellfreie DNA) eine Sensitivität von 97,5 % und eine Spezifität von 100 % berichtet. 3)
QWas tun, wenn die Sensitivität der Zytologie gering ist?
A
Die Sensitivität der alleinigen Zytologie ist mit 30–50 % gering. 1) Daher wird empfohlen, mehrere Tests wie IL-10/IL-6-Ratio-Messung, Durchflusszytometrie und MYD88-Mutations-PCR zu kombinieren. Falls die Diagnose dennoch nicht gestellt werden kann, sollte eine erneute Biopsie in Betracht gezogen werden. Das 6-Punkte-Kombinationskriterium zeigte eine Sensitivität von 97,5 %. 3)
Die intravitreale Methotrexat (MTX)-Injektion ist die erste Wahl der lokalen Augentherapie. 3) Die Dosis beträgt 400 μg pro Injektion und wird in drei Phasen verabreicht: Induktion, Konsolidierung und Erhaltung. 1)
Nachfolgend wird das Standardprotokoll für die intravitreale MTX-Injektion dargestellt.
Phase
Häufigkeit
Dauer
Induktionsphase
2-mal pro Woche
4 Wochen
Konsolidierungsphase
1-mal pro Woche
8–12 Wochen
Erhaltungsphase
Einmal pro Monat
9 Monate
Es wird berichtet, dass in der Induktionsphase bei 98,5 % der Fälle eine vollständige Regression erreicht wird. Die intraokulare Rezidivrate liegt je nach Einrichtung und Bericht zwischen 2,5 % und 59,6 %. 4)
Die intravitreale Injektion des Anti-CD20-monoklonalen Antikörpers Rituximab wird zusätzlich oder als Alternative zu MTX eingesetzt. Eine Ansprechrate von 65% wurde berichtet. 4)
Die externe Bestrahlung (üblicherweise 30–36 Gy) ist bei lokalen Augenerkrankungen wirksam, jedoch ist auf Spätkomplikationen wie Katarakt, Strahlenretinopathie und trockenes Auge zu achten.
Bei ZNS-Beteiligung wird eine systemische Chemotherapie (z. B. hochdosiertes Methotrexat intravenös) oder eine Strahlentherapie hinzugefügt. Das mediane Gesamtüberleben wird mit 60,1 Monaten angegeben. 4)
QReicht eine lokale Augenbehandlung aus?
A
Bei sporadischem PVRL kann manchmal nur eine lokale Augenbehandlung ausreichen, aber das Risiko eines ZNS-Rezidivs bleibt bestehen. Das Vorliegen eines sporadischen Falls ist mit einer Odds Ratio von 35,3 der größte Risikofaktor für ein Rezidiv 4), weshalb eine neuroophthalmologische Nachsorge und regelmäßige MRT-Untersuchungen des Kopfes unerlässlich sind.
Die Tumorzellen des PVRL werden als DLBCL vom aktivierten B-Zell-Typ (ABC-Typ) klassifiziert. Der zentrale Mechanismus ihrer Pathogenese ist die konstitutive Aktivierung des NF-κB-Signalwegs durch die MYD88 L265P-Mutation.
Warum sich Tumorzellen selektiv im Auge ansammeln, wird durch folgende Hypothesen erklärt. 5)
Tumoröse Transformation außerhalb des ZNS: In peripheren lymphatischen Geweben zu DLBCL transformierte Tumorzellen wandern in das Auge, eine immunprivilegierte Stelle, und sammeln sich dort an.
Nutzung des immunprivilegierten Milieus: Das Auge ist eine durch die Blut-Retina-Schranke (BRB) und die Bruch-Membran geschützte immunprivilegierte Stelle, die eine leichte Immunevasion ermöglicht.
Einschluss durch Bruch-Membran und BRB: In das Auge eingedrungene Tumorzellen werden durch die Bruch-Membran und die BRB an der Ausbreitung nach außen gehindert und vermehren sich im Auge. 5)
IL-10 ist ein von den Tumorzellen selbst produziertes Zytokin und wirkt als autokriner Faktor, der das Überleben und die Proliferation der Tumorzellen fördert. Die Tumorzellen exprimieren B-Zell-Marker wie CD19, CD20 und CD22. 5)
Die MYD88 L265P-Mutation ist eine Punktmutation im MYD88-Gen, das für das Adapterprotein der TLR (Toll-like-Rezeptor)/IL-1-Rezeptor-Signalwege kodiert. Sie aktiviert konstitutiv NF-κB und fördert so das Wachstum und Überleben von Tumorzellen. Bei früh beginnenden Fällen ist die Mutationsrate tendenziell niedriger, was auf einen anderen Pathogenesemechanismus hindeutet. 4)
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsstadium)
Eine minimalinvasive Diagnostikmethode, die MYD88-Mutationen in zellfreier DNA aus dem Glaskörper nachweist, gewinnt an Bedeutung. Es wurde eine etwa 30 % höhere Sensitivität im Vergleich zur Zytologie berichtet, 3) was eine Diagnose auch bei geringer Probenmenge ermöglichen könnte.
Es wurde berichtet, dass die subretinale Flüssigkeitsbiopsie mit einer 40G-Nadel bei Patienten mit Läsionen unter dem retinalen Pigmentepithel für die Diagnose nützlich ist. 2)
Inami et al. (2022) bestätigten bei einer 77-jährigen Frau mit PVRL eine positive IgH-Umlagerung durch subretinale Flüssigkeitsbiopsie mit einer 40G-Nadel. Die Spezifität von Zytologie, Durchflusszytometrie und AIGHR betrug jeweils 1,0, die Sensitivität lag bei 0,24, 0,36 bzw. 0,64. 2)
Das aktuelle dreistufige Protokoll (Induktion, Konsolidierung, Erhaltung) variiert zwischen den Einrichtungen, und die Standardisierung des optimalen Dosierungsschemas ist ein Forschungsthema. Die breite Spanne der berichteten intraokularen Rezidivraten (2,5–59,6 %) 4) könnte die Heterogenität der Behandlungsprotokolle widerspiegeln.
Kaya M, Özdamar Y, Atalay K, et al. Primary vitreoretinal lymphoma: a review. Turk J Ophthalmol. 2021;51:317-325.
Inami W, Shibuya M, Kumagai T, Makita J, Shinoda K. A Case of Intraocular Lymphoma Diagnosed by Subretinal Fluid Biopsy. Int Med Case Rep J. 2022;15:111-115. doi:10.2147/IMCRJ.S345149.
Chee ASH, Mak ACY, Kam KW, et al. Diagnostic challenges and treatment outcomes of primary vitreoretinal lymphoma in Hong Kong. Hong Kong Med J. 2026;32(1):41-45. doi:10.12809/hkmj2412293.
Wan MJ, Thurik KJ, Yeh S, et al. Prognosis, Risk Factors, and Clinical Features of Intraocular Recurrence in Primary Vitreoretinal Lymphoma. Ophthalmol Retina. 2024;8(3):254-260. doi:10.1016/j.oret.2023.11.004.
