O Linfoma Vitreorretiniano Primário (Primary Vitreoretinal Lymphoma; PVRL) é um tumor maligno raro que se origina intraocularmente, especialmente no vítreo, retina e epitélio pigmentar da retina (EPR). É classificado como um subtipo do Linfoma Primário do Sistema Nervoso Central (LPSNC), e mais de 95% dos casos são histologicamente Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGCB). 3, 4)
É extremamente raro, representando menos de 1% de todos os tumores intraoculares. 1) A idade de início é predominantemente entre 50 e 70 anos, e as mulheres são afetadas cerca de duas vezes mais que os homens. 1) No momento do início, 80-90% dos casos apresentam envolvimento bilateral, e mesmo quando unilateral, frequentemente progride para o olho contralateral ao longo do curso. 1)
A infiltração do SNC é observada em 60-90% dos casos no diagnóstico ou durante a evolução.1, 3) Essa complicação sistêmica determina o prognóstico, com uma taxa de sobrevida em 5 anos inferior a 5%, sendo desfavorável.1) Por outro lado, a recidiva intraocular geralmente ocorre em média dentro de 3 anos após o tratamento inicial.1)
Por apresentar achados muito semelhantes à uveíte, é conhecida como uma doença representativa da “síndrome mascarada da uveíte”, e há relatos de que são necessárias em média 2,1 intervenções cirúrgicas para confirmar o diagnóstico. 1)
QQuão raro é o PVRL?
A
É uma doença rara que representa menos de 1% de todos os tumores intraoculares.1) Devido à dificuldade de diferenciar da uveíte, o número real de diagnósticos é pequeno, e a oportunidade de encontrá-lo na prática oftalmológica é limitada.
Os sintomas subjetivos mais comuns são visão turva (cerca de 90%) e moscas volantes (cerca de 30%).3) Os sintomas progridem lentamente e, devido à dificuldade de distinção clínica da uveíte geral, o diagnóstico é frequentemente atrasado. O atraso no diagnóstico pode chegar a 21 meses, conforme relatado.3) A acuidade visual média na primeira consulta foi de 20/100 (equivalente a 0,2 de acuidade decimal).3)
Visão turva: Sintoma mais frequente. Embaçamento da visão devido à opacidade vítrea.
Moscas volantes: devido à flutuação de células tumorais no vítreo.
Baixa acuidade visual: devido à opacidade vítrea ou progressão das lesões retinianas.
Dor ocular e hiperemia: podem ser observados em casos com reação inflamatória.
A opacidade vítrea está presente em quase todos os casos (100%) no diagnóstico.3) Dentro da opacidade, grandes células tumorais flutuam em um padrão de “estrias”, diferente da uveíte inflamatória típica.1)
No fundo de olho, são característicos depósitos multifocais amarelados sob o epitélio pigmentar da retina.1) Com a progressão da lesão, ocorre pigmentação em padrão de leopardo (leopard spotting) no epitélio pigmentar.1)
Achados na apresentação inicial
Opacidade vítrea: Observada em quase todos os casos (100%). Caracterizada por grandes células tumorais em forma de estrias. 3)
Lesões amarelo-esbranquiçadas subepiteliais da retina: Depósitos amarelo-esbranquiçados multifocais. Podem estar associados a líquido sub-retiniano. 1)
Pigmentação em pele de leopardo: Alterações pigmentares características devido à infiltração tumoral do epitélio pigmentar da retina. 1)
Precipitados ceráticos estrelados: Depósitos na superfície posterior da córnea. Achado relativamente específico para PVRL. 4)
Achados na recorrência
Depósitos intraretinianos: Presentes em 47% das recidivas, significativamente mais frequentes do que no primeiro episódio (7%). 4)
Recidiva monocular: 64,3% das recidivas ocorrem em um olho. 4)
Reopacificação vítrea: A opacificação que havia regredido com o tratamento inicial reaparece.
Agravamento do infiltrado sub-retiniano: Expansão ou surgimento de novas lesões sob o epitélio pigmentar da retina.
QO que são precipitados ceráticos estrelados? São específicos para PVRL?
A
Os precipitados ceráticos estrelados (keratic precipitate) são depósitos formados na superfície posterior da córnea, derivados de células linfomatosas ou produtos inflamatórios. Foram relatados como um achado relativamente específico para PVRL 4) e são úteis para diferenciar da uveíte. No entanto, o diagnóstico definitivo não pode ser feito apenas com base neles.
As células tumorais do PVRL são classificadas como DLBCL do tipo célula B ativada. O mecanismo molecular do desenvolvimento da doença é detalhado na seção «Fisiopatologia».
Estados de imunossupressão (após transplante de órgãos, infecção por HIV, etc.) são citados como fatores de risco, mas a doença também pode ocorrer em idosos com função imunológica normal.
Os seguintes fatores de risco para recidiva intraocular foram identificados: 4)
Início precoce: Cada diminuição de 1 ano na idade resulta em uma razão de chances de recidiva de 0,90 (aumento do risco de recidiva).
Esporádico (sem lesão no SNC): Razão de chances 35,3, maior fator de risco de recorrência
Sem quimioterapia intravítrea: Razão de chances 7,72
O PVRL é uma doença representativa da “síndrome mascarada de uveíte”, exigindo em média 2,1 intervenções cirúrgicas para confirmação diagnóstica. 1) Se houver suspeita clínica de PVRL, é necessário prosseguir rapidamente para exames invasivos para diagnóstico definitivo.
Este é o exame fundamental para o diagnóstico. A amostra é coletada por cirurgia vítrea (PPV) com cortador de baixa velocidade 25G, e vários métodos de teste abaixo são combinados. 1)
Abaixo estão a sensibilidade e especificidade dos principais métodos de teste.
Método de Teste
Sensibilidade
Especificidade
Citologia
30-50%
Alta (valor relatado 1.0) 2)
Citometria de fluxo
88.0% 3) (outro relato 36% 2))
1.0 2)
PCR (rearranjo de IgH)
85,1%3) (outro relato 64%2))
1,02)
Citologia: Sensibilidade baixa (30-50%) mas especificidade alta.1, 2) As células tumorais são identificadas como células B atípicas com núcleos grandes e nucléolos proeminentes.
Citometria de fluxo: Detecta marcadores de células B como CD19, CD20, CD22 na superfície das células tumorais.5)
PCR (análise de rearranjo da cadeia pesada da imunoglobulina): Detecta rearranjo monoclonal do gene da imunoglobulina. Sensibilidade 64-85%.2, 3)
A interleucina (IL)-10 e IL-6 no humor vítreo ou humor aquoso são medidas e, se a razão IL-10/IL-6 exceder 1,0, isso sugere fortemente PVRL. 1, 3)
Na revisão de Kaya M et al., a sensibilidade da razão IL-10/IL-6 foi de 89,4%. 1) Outros relatos indicam que a sensibilidade e especificidade dessa razão são de cerca de 75%. 5)
A mutação MYD88 L265P é detectada em cerca de 70% de todos os casos. 3) A sensibilidade da detecção da mutação tende a ser menor em casos jovens 4), e um resultado negativo não exclui o diagnóstico.
Novo método para detectar a mutação MYD88 a partir de DNA livre de células no humor vítreo, com sensibilidade relatada como maior que a citologia (cerca de 30% maior). 3)
Em casos com lesões subepiteliais pigmentares da retina, a biópsia do líquido sub-retiniano com agulha 40G pode ser útil. Embora a especificidade de 1,0 tenha sido relatada para a detecção de rearranjo de IgH, a sensibilidade varia de 0,24 a 0,64 dependendo do método de exame. 2)
Com base na experiência de Hong Kong, foram relatados sensibilidade de 97,5% e especificidade de 100% para os critérios diagnósticos combinados que integram 6 itens: citologia, citometria de fluxo, PCR, razão IL-10/IL-6, mutação MYD88 e DNA livre de células. 3)
QO que fazer se a sensibilidade da citologia for baixa?
A
A sensibilidade isolada da citologia é baixa, de 30 a 50%. 1) Portanto, recomenda-se combinar múltiplos exames, como medição da razão IL-10/IL-6, citometria de fluxo e PCR para mutação MYD88. Se o diagnóstico ainda não for estabelecido, considere uma nova biópsia. O critério composto de seis itens relatou sensibilidade de 97,5%. 3)
A injeção intravítrea de metotrexato é a primeira escolha para tratamento local ocular. 3) A dose é de 400 μg por injeção, realizada em três fases: indução, consolidação e manutenção. 1)
Abaixo está o protocolo padrão para injeção intravítrea de metotrexato:
Fase
Frequência
Duração
Fase de indução
Duas vezes por semana
4 semanas
Fase de consolidação
Uma vez por semana
8 a 12 semanas
Fase de manutenção
Uma vez por mês
Por 9 meses
Na fase de indução, a regressão completa é relatada em 98,5% dos casos. A taxa de recorrência intraocular varia de 2,5% a 59,6%, dependendo da instituição e do relato. 4)
A injeção intravítrea de rituximabe, um anticorpo monoclonal anti-CD20, é usada como complemento ou alternativa ao MTX. Uma taxa de resposta de 65% foi relatada. 4)
A radioterapia externa (geralmente 30-36 Gy) é eficaz para lesões oculares locais, mas é necessário estar atento a complicações tardias como catarata, retinopatia actínica e olho seco.
Se houver infiltração do SNC, adicionar quimioterapia sistêmica (como metotrexato intravenoso em altas doses) ou radioterapia. A mediana de sobrevida global relatada é de 60,1 meses. 4)
QO tratamento local ocular é suficiente?
A
Na PVRL solitária, às vezes é manejada apenas com tratamento local ocular, mas o risco de recidiva no SNC permanece. O maior fator de risco para recidiva é a natureza solitária, com odds ratio de 35,3 4), tornando essenciais o acompanhamento neuro-oftalmológico e a avaliação periódica por RM de crânio.
6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência
As células tumorais do PVRL são classificadas como DLBCL do tipo células B ativadas (ABC). O centro de sua patogênese é a ativação constitutiva da via de sinalização NF-κB devido à mutação MYD88 L265P.
Quanto ao motivo pelo qual as células tumorais se acumulam seletivamente no olho, as seguintes hipóteses foram propostas. 5)
Transformação tumoral fora do SNC: Células tumorais que se transformaram em DLBCL em tecidos linfoides periféricos migram e se acumulam no olho, um local imunoprivilegiado.
Utilização do ambiente imunoprivilegiado: O olho é protegido pela barreira hematorretiniana (BHR) e pela membrana de Bruch, sendo um local imunoprivilegiado de difícil acesso para a vigilância imunológica.
Contenção pela membrana de Bruch e BHR: As células tumorais que invadem o olho são impedidas de se espalhar para fora do olho pela membrana de Bruch e pela BHR, proliferando dentro do olho. 5)
A IL-10 é uma citocina produzida pelas próprias células tumorais e atua como um fator autócrino que promove a sobrevivência e proliferação das células tumorais. As células tumorais expressam marcadores de células B como CD19, CD20 e CD22. 5)
A mutação MYD88 L265P é uma mutação pontual no gene MYD88 que codifica a proteína adaptadora do sinal do receptor TLR/IL-1, ativando constitutivamente o NF-κB, promovendo a proliferação e sobrevivência das células tumorais. Casos de início precoce tendem a ter menor taxa de mutação, sugerindo a existência de outros mecanismos patogênicos. 4)
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
Um método de diagnóstico minimamente invasivo que detecta a mutação MYD88 a partir do DNA livre de células no humor vítreo está ganhando atenção. Relata-se sensibilidade cerca de 30% maior que a citologia, 3) possibilitando o diagnóstico mesmo em situações com pequena quantidade de amostra.
A biópsia de líquido sub-retiniano com agulha 40G foi relatada como útil para o diagnóstico em casos com lesões subepiteliais do pigmento retiniano. 2)
Inami et al. (2022) relataram um caso de PVRL em uma mulher de 77 anos, no qual a biópsia de líquido sub-retiniano com agulha 40G confirmou rearranjo IgH positivo. A especificidade da citologia, citometria de fluxo e AIGHR foi de 1,0, e a sensibilidade foi de 0,24, 0,36 e 0,64, respectivamente. 2)
O protocolo atual de três fases (indução, consolidação e manutenção) varia entre as instituições, e a padronização do esquema de dosagem ideal é um tópico de pesquisa. A ampla variação nas taxas de recidiva intraocular (2,5–59,6%) 4) pode refletir a heterogeneidade dos protocolos de tratamento.
Kaya M, Özdamar Y, Atalay K, et al. Primary vitreoretinal lymphoma: a review. Turk J Ophthalmol. 2021;51:317-325.
Inami W, Shibuya M, Kumagai T, Makita J, Shinoda K. A Case of Intraocular Lymphoma Diagnosed by Subretinal Fluid Biopsy. Int Med Case Rep J. 2022;15:111-115. doi:10.2147/IMCRJ.S345149.
Chee ASH, Mak ACY, Kam KW, et al. Diagnostic challenges and treatment outcomes of primary vitreoretinal lymphoma in Hong Kong. Hong Kong Med J. 2026;32(1):41-45. doi:10.12809/hkmj2412293.
Wan MJ, Thurik KJ, Yeh S, et al. Prognosis, Risk Factors, and Clinical Features of Intraocular Recurrence in Primary Vitreoretinal Lymphoma. Ophthalmol Retina. 2024;8(3):254-260. doi:10.1016/j.oret.2023.11.004.
