Il linfoma vitreoretinico primario (Primary Vitreoretinal Lymphoma; PVRL) è un raro tumore maligno che origina all’interno dell’occhio, in particolare nel vitreo, nella retina e nell’epitelio pigmentato retinico (RPE). È classificato come un sottotipo del linfoma primario del sistema nervoso centrale (PCNSL) e in oltre il 95% dei casi il tipo istologico è il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL). 3, 4)
Rappresenta meno dell’1% di tutti i tumori intraoculari, rendendolo estremamente raro. 1) L’età di insorgenza è principalmente tra i 50 e i 70 anni e le donne sono colpite circa il doppio delle volte rispetto agli uomini. 1) Al momento della diagnosi, si osserva un coinvolgimento bilaterale nell’80-90% dei casi e, anche in caso di esordio unilaterale, spesso si verifica una progressione verso l’occhio controlaterale nel corso della malattia. 1)
Un’infiltrazione del SNC si osserva nel 60-90% dei casi al momento della diagnosi o durante il decorso della malattia. 1, 3) Questa complicanza sistemica determina la prognosi e il tasso di sopravvivenza a 5 anni è inferiore al 5%, risultando sfavorevole. 1) D’altra parte, le recidive intraoculari si verificano spesso entro una media di 3 anni dal trattamento iniziale. 1)
A causa della sua somiglianza con l’uveite, è conosciuta come una delle principali malattie della “sindrome da mascheramento uveitico” e, secondo i rapporti, sono necessari in media 2,1 interventi chirurgici per confermare la diagnosi. 1)
QQuanto è raro il PVRL?
A
È una malattia rara che rappresenta meno dell’1% di tutti i tumori intraoculari. 1) Il numero effettivo di diagnosi è basso a causa della difficoltà di differenziarlo dall’uveite, e le occasioni di incontrarlo nella pratica oftalmologica sono limitate.
I sintomi soggettivi più comuni sono la visione offuscata (circa il 90%) e i miodesopsie (circa il 30%). 3) I sintomi progrediscono lentamente e sono clinicamente difficili da distinguere da un’uveite comune, quindi la diagnosi è spesso ritardata. È stato riportato un ritardo diagnostico fino a 21 mesi. 3) L’acuità visiva media al momento della diagnosi era 20/100 (equivalente a un’acuità visiva decimale di 0,2). 3)
Visione offuscata : sintomo più frequente. Offuscamento della vista dovuto a opacità vitreale.
Miodesopsie (corpi mobili) : dovute al galleggiamento di cellule tumorali nel vitreo.
Riduzione dell’acuità visiva : associata all’opacità del vitreo e alla progressione delle lesioni retiniche.
Dolore oculare e arrossamento : possono essere presenti nei casi con reazione infiammatoria.
L’opacità del vitreo è presente in quasi tutti i casi (100%) al momento della diagnosi. 3) All’interno dell’opacità, grandi cellule tumorali galleggiano con un pattern «a strie», diverso dalla tipica uveite infiammatoria. 1)
Al fundus, sono caratteristici depositi multifocali giallo-biancastri sotto l’epitelio pigmentato retinico. 1) Con la progressione della malattia, si verifica una pigmentazione a macchie di leopardo dell’epitelio pigmentato. 1)
Reperti alla prima diagnosi
Opacità vitreale : presente in quasi tutti i casi (100%). Caratteristiche sono le grandi cellule tumorali a forma di strie. 3)
Lesioni giallo-biancastre sotto l’epitelio pigmentato retinico : depositi giallo-biancastri multifocali. Possono essere associate a liquido sottoretinico. 1)
Pigmentazione a pelle di leopardo : alterazione pigmentaria caratteristica dovuta all’infiltrazione tumorale dell’epitelio pigmentato retinico. 1)
KP stellati : depositi sulla superficie posteriore della cornea. Reperto relativamente specifico per PVRL. 4)
Reperti alla recidiva
Depositi intraretinici: presenti nel 47% dei casi durante le recidive, significativamente più frequenti rispetto alla prima manifestazione (7%). 4)
Recidiva monolaterale : il 64,3% delle recidive si verifica in un occhio solo. 4)
Riottusione vitreale: l’opacità che si era risolta con il primo trattamento si ripresenta.
Infiltrazione sottoretinica in peggioramento : espansione o comparsa di nuove lesioni sotto l’epitelio pigmentato retinico.
QCosa sono i precipitati cheratici a stella? Sono specifici per la PVRL?
A
I KP (precipitati cheratici) a forma di stella sono depositi che si formano sulla superficie posteriore della cornea, derivanti da cellule linfomatose o prodotti infiammatori. Sono riportati come un reperto relativamente specifico per PVRL4) e aiutano nella diagnosi differenziale con l’uveite. Tuttavia, da soli non consentono una diagnosi definitiva.
Le cellule tumorali del PVRL sono classificate come DLBCL di tipo B attivato. Il meccanismo molecolare della patogenesi è descritto in dettaglio nella sezione «Fisiopatologia».
L’immunosoppressione (dopo trapianto d’organo, infezione da HIV, ecc.) è considerata un fattore di rischio, ma la malattia si verifica anche in anziani con funzione immunitaria normale.
Sono stati identificati i seguenti fattori di rischio per la recidiva intraoculare:4)
Età giovane all’esordio: per ogni anno di diminuzione dell’età, l’odds ratio di recidiva è 0,90 (aumento del rischio di recidiva).
Sporadico (senza lesioni del SNC) : odds ratio 35,3, il più grande fattore di rischio di recidiva
Chemioterapia intravitreale non eseguita : odds ratio 7,72
Il PVRL è una malattia rappresentativa della “sindrome mascherata da uveite” e richiede in media 2,1 interventi chirurgici prima della diagnosi definitiva. 1) Se si sospetta clinicamente un PVRL, è necessario procedere rapidamente a esami invasivi per la diagnosi definitiva.
Questo è l’esame fondamentale per la diagnosi. Il campione viene prelevato mediante vitrectomia (PPV) con un cutter 25G a basso taglio e si combinano diversi dei seguenti metodi di esame. 1)
Di seguito sono riportati sensibilità e specificità dei principali metodi di esame.
Metodo di esame
Sensibilità
Specificità
Citologia
30–50%
Alta (valore riportato 1,0)2)
Citometria a flusso
88,0%3) (altro report 36%2))
1,02)
PCR (riarrangiamento IgH)
85,1%3) (altro rapporto 64%2))
1.02)
Citologia : la sensibilità è bassa (30-50%), ma la specificità è alta. 1, 2) Le cellule tumorali vengono identificate come cellule B atipiche con nucleo grande e nucleolo prominente.
Citometria a flusso : rilevamento dei marcatori delle cellule B come CD19, CD20, CD22 sulla superficie delle cellule tumorali. 5)
PCR (analisi del riarrangiamento della catena pesante delle immunoglobuline) : rileva il riarrangiamento monoclonale del gene delle immunoglobuline. Sensibilità 64-85%. 2, 3)
Misurazione dell’interleuchina (IL)-10 e IL-6 nell’umore vitreo o nell’umore acqueo: un rapporto IL-10/IL-6 superiore a 1,0 suggerisce fortemente un PVRL. 1, 3)
Nella revisione di Kaya M et al., la sensibilità del rapporto IL-10/IL-6 era dell’89,4%. 1) Un altro rapporto indica che la sensibilità e la specificità di questo rapporto sono entrambe circa il 75%. 5)
La mutazione MYD88 L265P viene rilevata in circa il 70% di tutti i casi. 3) La sensibilità di rilevamento della mutazione tende ad essere più bassa nei pazienti giovani 4) e un risultato negativo non la esclude.
Un nuovo metodo rileva la mutazione MYD88 dal DNA libero da cellule nel vitreo, con una sensibilità superiore di circa il 30% rispetto alla citologia. 3)
Nei casi con lesioni sotto l’epitelio pigmentato retinico, una biopsia del liquido sottoretinico con ago 40G può essere utile. È stata riportata una specificità di 1,0 per la rilevazione del riarrangiamento IgH, mentre la sensibilità varia da 0,24 a 0,64 a seconda del metodo di test. 2)
Secondo l’esperienza di Hong Kong, una combinazione di sei criteri diagnostici (citologia, citometria a flusso, PCR, rapporto IL-10/IL-6, mutazione MYD88 e DNA libero da cellule) ha mostrato una sensibilità del 97,5% e una specificità del 100%. 3)
QCosa fare se la sensibilità della citologia è bassa?
A
La sensibilità della sola citologia è bassa, dal 30 al 50%. 1) Pertanto, si raccomanda di combinare più test come il rapporto IL-10/IL-6, la citometria a flusso e la PCR per la mutazione MYD88. Se la diagnosi non viene ancora raggiunta, si deve considerare una nuova biopsia. Il criterio composito a 6 item ha mostrato una sensibilità del 97,5%. 3)
L’iniezione intravitreale di metotrexato (MTX) è la prima scelta per il trattamento locale dell’occhio. 3) La dose è di 400 μg per iniezione, somministrata in tre fasi: induzione, consolidamento e mantenimento. 1)
È riportato che il 98,5% dei casi ottiene una regressione completa durante la fase di induzione. Il tasso di recidiva intraoculare varia dal 2,5% al 59,6% a seconda dell’istituto e del rapporto. 4)
L’iniezione intravitreale di rituximab, un anticorpo monoclonale anti-CD20, viene utilizzata in aggiunta o in alternativa a MTX. È stato riportato un tasso di risposta del 65%. 4)
La radioterapia esterna (di solito 30-36 Gy) è efficace per le lesioni oculari locali, ma occorre prestare attenzione alle complicanze tardive come cataratta, retinopatia da radiazioni e occhio secco.
In caso di infiltrazione del SNC, si aggiunge chemioterapia sistemica (ad esempio metotrexato ad alte dosi per via endovenosa) o radioterapia. La sopravvivenza globale mediana riportata è di 60,1 mesi. 4)
QIl trattamento locale dell'occhio è sufficiente?
A
Nel PVRL sporadico, a volte è sufficiente solo il trattamento oculare locale, ma il rischio di recidiva del SNC rimane. Essere sporadico è il fattore di rischio più importante per la recidiva con un odds ratio di 35,3 4), rendendo indispensabili il follow-up neuro-oftalmologico e la valutazione regolare con RMN cerebrale.
Le cellule tumorali del PVRL sono classificate come DLBCL di tipo B attivato (tipo ABC). Il meccanismo centrale della loro patogenesi è l’attivazione costitutiva della via di segnalazione NF-κB dovuta alla mutazione MYD88 L265P.
Per spiegare perché le cellule tumorali si accumulano selettivamente all’interno dell’occhio, sono state proposte le seguenti ipotesi. 5)
Trasformazione tumorale al di fuori del SNC: cellule tumorali trasformate in DLBCL nei tessuti linfoidi periferici migrano e si accumulano nell’occhio, un sito immunologicamente privilegiato.
Sfruttamento dell’ambiente immunologicamente privilegiato: l’occhio è un sito immunologicamente privilegiato protetto dalla barriera emato-retinica (BRB) e dalla membrana di Bruch, che facilita la fuga dalla sorveglianza immunitaria.
Contenimento da parte della membrana di Bruch e della BRB: le cellule tumorali che hanno invaso l’occhio sono impedite di diffondersi all’esterno dell’occhio dalla membrana di Bruch e dalla BRB, e proliferano all’interno dell’occhio. 5)
L’IL-10 è una citochina prodotta dalle stesse cellule tumorali e agisce come fattore autocrino che promuove la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule tumorali. Le cellule tumorali esprimono marcatori delle cellule B come CD19, CD20 e CD22. 5)
La mutazione MYD88 L265P è una mutazione puntiforme del gene MYD88 che codifica per la proteina adattatrice dei segnali dei recettori Toll-like (TLR)/IL-1, attivando costitutivamente NF-κB e promuovendo la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali. I casi a esordio precoce tendono ad avere un tasso di mutazione più basso, suggerendo l’esistenza di un diverso meccanismo patogenetico. 4)
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Un metodo diagnostico mini-invasivo che rileva la mutazione MYD88 nel DNA libero circolante del vitreo sta attirando l’attenzione. È stata riportata una sensibilità superiore di circa il 30% rispetto alla citologia, 3) che potrebbe consentire la diagnosi anche con un volume di campione ridotto.
È stato riportato che la biopsia del liquido sottoretinico con ago 40G è utile per la diagnosi in pazienti con lesioni sotto l’epitelio pigmentato retinico. 2)
Inami et al. (2022) hanno confermato la positività del riarrangiamento IgH mediante biopsia del liquido sottoretinico con ago 40G in una donna di 77 anni con PVRL. La specificità di citologia, citometria a flusso e AIGHR era 1,0, e la sensibilità era rispettivamente 0,24, 0,36 e 0,64. 2)
L’attuale protocollo in tre fasi (induzione, consolidamento, mantenimento) varia tra le istituzioni e la standardizzazione del programma di dosaggio ottimale è un tema di ricerca. L’ampia gamma di tassi di recidiva intraoculare riportati (2,5–59,6%) 4) potrebbe riflettere l’eterogeneità dei protocolli di trattamento.
Kaya M, Özdamar Y, Atalay K, et al. Primary vitreoretinal lymphoma: a review. Turk J Ophthalmol. 2021;51:317-325.
Inami W, Shibuya M, Kumagai T, Makita J, Shinoda K. A Case of Intraocular Lymphoma Diagnosed by Subretinal Fluid Biopsy. Int Med Case Rep J. 2022;15:111-115. doi:10.2147/IMCRJ.S345149.
Chee ASH, Mak ACY, Kam KW, et al. Diagnostic challenges and treatment outcomes of primary vitreoretinal lymphoma in Hong Kong. Hong Kong Med J. 2026;32(1):41-45. doi:10.12809/hkmj2412293.
Wan MJ, Thurik KJ, Yeh S, et al. Prognosis, Risk Factors, and Clinical Features of Intraocular Recurrence in Primary Vitreoretinal Lymphoma. Ophthalmol Retina. 2024;8(3):254-260. doi:10.1016/j.oret.2023.11.004.
