Первичная витреоретинальная лимфома (ПВРЛ) — это редкая злокачественная опухоль, возникающая внутри глаза, особенно в стекловидном теле, сетчатке и пигментном эпителии сетчатки (ПЭС). Она классифицируется как подтип первичной лимфомы центральной нервной системы (ПЛЦНС), и более чем в 95% случаев гистологическим типом является диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (ДККБЛ). 3, 4)
Она составляет менее 1% всех внутриглазных опухолей, что делает ее крайне редкой. 1) Возраст начала заболевания в основном составляет 50–70 лет, причем женщины болеют примерно в два раза чаще мужчин. 1) На момент постановки диагноза двустороннее поражение наблюдается в 80–90% случаев, и даже при одностороннем начале часто происходит распространение на другой глаз в течение заболевания. 1)
Инфильтрация ЦНС наблюдается в 60–90% случаев на момент диагностики или в течение заболевания. 1, 3) Это системное осложнение определяет прогноз, и 5-летняя выживаемость составляет менее 5%, что является неблагоприятным. 1) С другой стороны, внутриглазные рецидивы часто возникают в среднем в течение 3 лет после первоначального лечения. 1)
Из-за сходства с увеитом она известна как одно из основных заболеваний «синдрома маскировки увеита», и, согласно сообщениям, для подтверждения диагноза требуется в среднем 2,1 хирургических вмешательства. 1)
QНасколько редким является ПВСЛ?
A
Это редкое заболевание, составляющее менее 1% всех внутриглазных опухолей. 1) Фактическое количество диагнозов невелико из-за трудности дифференциации с увеитом, и возможности столкнуться с ним в офтальмологической практике ограничены.
Наиболее частыми субъективными симптомами являются затуманивание зрения (около 90%) и плавающие помутнения (около 30%). 3) Симптомы прогрессируют медленно, и их трудно клинически отличить от обычного увеита, поэтому диагноз часто ставится с задержкой. Сообщается о задержке диагностики до 21 месяца. 3) Средняя острота зрения при первичном обращении составляла 20/100 (эквивалент десятичной остроты зрения 0,2). 3)
Затуманивание зрения : самый частый симптом. Размытость зрения из-за помутнения стекловидного тела.
Плавающие помутнения (мушки) : из-за взвеси опухолевых клеток в стекловидном теле.
Снижение остроты зрения : вследствие помутнения стекловидного тела и прогрессирования поражений сетчатки.
Боль в глазу и покраснение : могут наблюдаться в случаях с воспалительной реакцией.
Помутнение стекловидного тела наблюдается почти во всех случаях (100%) на момент диагностики. 3) В помутнении плавают крупные опухолевые клетки в виде «полос», что отличается от обычного воспалительного увеита. 1)
На глазном дне характерны желтовато-белые многоочаговые отложения под пигментным эпителием сетчатки. 1) По мере прогрессирования заболевания возникает пигментация пигментного эпителия по типу «леопардовых пятен». 1)
Находки при первичном обращении
Помутнение стекловидного тела : наблюдается почти во всех случаях (100%). Характерны крупные опухолевые клетки в виде полос. 3)
Желтовато-белые очаги под пигментным эпителием сетчатки : множественные желтовато-белые отложения. Могут сопровождаться субретинальной жидкостью. 1)
Пигментация по типу леопардовой шкуры : характерное изменение пигментации вследствие опухолевой инфильтрации пигментного эпителия сетчатки. 1)
Звездчатые преципитаты : отложения на задней поверхности роговицы. Относительно специфичный признак ПВХЛ. 4)
Находки при рецидиве
Внутрисетчаточные отложения: наблюдаются в 47% случаев при рецидивах, что значительно чаще, чем при первичном проявлении (7%). 4)
Односторонний рецидив : 64,3% рецидивов возникают на одном глазу. 4)
Повторное помутнение стекловидного тела: помутнение, исчезнувшее после первого лечения, возобновляется.
Усиление субретинальной инфильтрации : расширение или появление новых очагов под пигментным эпителием сетчатки.
Флюоресцентная ангиография глазного дна (ФАГ) и/или ангиография с индоцианином зеленым (ИЦЗГ) полезны для диагностики, с сообщенной положительной прогностической ценностью 89% и отрицательной прогностической ценностью 85%. 1)
QЧто такое звездчатые кератопреципитаты? Специфичны ли они для PVRL?
A
Звездчатые КП (кератические преципитаты) — это отложения на задней поверхности роговицы, происходящие из клеток лимфомы или продуктов воспаления. Они описаны как относительно специфичный признак ПВРЛ4) и помогают в дифференциальной диагностике с увеитом. Однако сами по себе они не позволяют поставить окончательный диагноз.
Опухолевые клетки ПВРЛ классифицируются как ДВККЛ активированного В-клеточного типа. Молекулярный механизм патогенеза подробно описан в разделе «Патофизиология».
Иммуносупрессия (после трансплантации органов, ВИЧ-инфекция и т.д.) считается фактором риска, но заболевание также возникает у пожилых людей с нормальной иммунной функцией.
Были выявлены следующие факторы риска внутриглазного рецидива:4)
Молодой возраст начала: с каждым годом снижения возраста отношение шансов рецидива составляет 0,90 (повышение риска рецидива).
Спорадический (без поражения ЦНС) : отношение шансов 35,3, самый большой фактор риска рецидива
Интравитреальная химиотерапия не проводилась : отношение шансов 7,72
PVRL является репрезентативным заболеванием «синдрома маскировки увеита» и требует в среднем 2,1 хирургических вмешательств до установления окончательного диагноза. 1) При клиническом подозрении на PVRL необходимо немедленно перейти к инвазивным исследованиям для подтверждения диагноза.
Это основное исследование для диагностики. Образец получают с помощью витрэктомии (PPV) с использованием 25G-резака с низкой скоростью резания, и комбинируют несколько следующих методов исследования. 1)
Ниже приведены чувствительность и специфичность основных методов исследования.
Метод исследования
Чувствительность
Специфичность
Цитология
30–50%
Высокая (сообщаемое значение 1,0)2)
Проточная цитометрия
88,0%3) (другое сообщение 36%2))
1,02)
ПЦР (перестройка IgH)
85,1%3) (другой отчет 64%2))
1.02)
Цитология : чувствительность низкая (30–50%), но специфичность высокая. 1, 2) Опухолевые клетки идентифицируются как атипичные B-клетки с крупным ядром и заметным ядрышком.
Проточная цитометрия : обнаружение B-клеточных маркеров (CD19, CD20, CD22) на поверхности опухолевых клеток. 5)
Измерение интерлейкина (IL)-10 и IL-6 в стекловидном теле или водянистой влаге: соотношение IL-10/IL-6 более 1,0 с высокой вероятностью указывает на ПВРЛ. 1, 3)
В обзоре Kaya M и соавт. чувствительность соотношения IL-10/IL-6 составила 89,4%. 1) В другом сообщении чувствительность и специфичность этого соотношения оцениваются примерно в 75%. 5)
Мутация MYD88 L265P обнаруживается примерно в 70% всех случаев. 3) Чувствительность выявления мутации имеет тенденцию быть ниже у молодых пациентов 4), и отрицательный результат не исключает её.
В случаях с поражениями под пигментным эпителием сетчатки может быть полезна биопсия субретинальной жидкости с использованием иглы 40G. Сообщается о специфичности 1,0 для обнаружения перестройки IgH, в то время как чувствительность варьируется от 0,24 до 0,64 в зависимости от метода тестирования. 2)
Согласно опыту Гонконга, комбинированные диагностические критерии, включающие шесть показателей (цитология, проточная цитометрия, ПЦР, соотношение IL-10/IL-6, мутация MYD88 и внеклеточная ДНК), показали чувствительность 97,5% и специфичность 100%. 3)
QЧто делать, если чувствительность цитологии низкая?
A
Чувствительность только цитологии низкая — 30–50%. 1) Поэтому рекомендуется комбинировать несколько тестов: измерение соотношения IL-10/IL-6, проточную цитометрию, ПЦР на мутацию MYD88. Если диагноз всё ещё не установлен, следует рассмотреть повторную биопсию. Комплексный критерий из 6 пунктов показал чувствительность 97,5%. 3)
Интравитреальная инъекция метотрексата (MTX) является первой линией местного лечения глаза. 3) Доза составляет 400 мкг на инъекцию, проводится в три этапа: индукция, консолидация и поддержание. 1)
Ниже представлен стандартный протокол интравитреальной инъекции MTX.
Этап
Частота
Длительность
Фаза индукции
2 раза в неделю
4 недели
Фаза консолидации
1 раз в неделю
8–12 недель
Фаза поддержания
Один раз в месяц
9 месяцев
Сообщается, что в индукционной фазе полная регрессия достигается в 98,5% случаев. Частота внутриглазных рецидивов варьируется от 2,5% до 59,6% в зависимости от учреждения и отчета. 4)
Интравитреальное введение ритуксимаба, моноклонального антитела к CD20, используется в дополнение или в качестве альтернативы MTX. Сообщается о частоте ответа 65%. 4)
Наружное облучение (обычно 30–36 Гр) эффективно при локальных поражениях глаза, однако необходимо обращать внимание на поздние осложнения, такие как катаракта, лучевая ретинопатия и сухость глаза.
При поражении ЦНС добавляют системную химиотерапию (например, высокие дозы метотрексата внутривенно) или лучевую терапию. Сообщается, что медиана общей выживаемости составляет 60,1 месяца. 4)
QДостаточно ли только местного лечения глаза?
A
При спорадической ПВРЛ иногда достаточно только местного лечения глаз, но риск рецидива в ЦНС сохраняется. Спородический характер является самым значимым фактором риска рецидива с отношением шансов 35,3 4), что делает необходимым нейроофтальмологическое наблюдение и регулярную МРТ головного мозга.
Опухолевые клетки PVRL классифицируются как DLBCL активированного B-клеточного типа (ABC-тип). Центральным механизмом их патогенеза является конститутивная активация сигнального пути NF-κB вследствие мутации MYD88 L265P.
Для объяснения того, почему опухолевые клетки избирательно накапливаются внутри глаза, были предложены следующие гипотезы. 5)
Опухолевая трансформация вне ЦНС: опухолевые клетки, трансформировавшиеся в DLBCL в периферических лимфоидных тканях, мигрируют и накапливаются в глазу, который является иммунопривилегированным участком.
Использование иммунопривилегированной среды: глаз является иммунопривилегированным участком, защищенным гематоретинальным барьером (BRB) и мембраной Бруха, что облегчает уход от иммунного надзора.
Сдерживание мембраной Бруха и BRB: опухолевые клетки, проникшие в глаз, сдерживаются от распространения за пределы глаза мембраной Бруха и BRB и пролиферируют внутри глаза. 5)
IL-10 является цитокином, продуцируемым самими опухолевыми клетками, и действует как аутокринный фактор, способствующий выживанию и пролиферации опухолевых клеток. Опухолевые клетки экспрессируют B-клеточные маркеры, такие как CD19, CD20 и CD22. 5)
Мутация MYD88 L265P представляет собой точковую мутацию гена MYD88, кодирующего адаптерный белок сигнальных путей TLR (Toll-подобных рецепторов)/IL-1-рецептора. Она конститутивно активирует NF-κB, способствуя пролиферации и выживанию опухолевых клеток. В случаях с ранним началом заболевания частота мутаций имеет тенденцию к снижению, что предполагает существование другого механизма патогенеза. 4)
7. Новейшие исследования и перспективы (отчёты на стадии исследований)
Малоинвазивный метод диагностики, основанный на обнаружении мутации MYD88 во внеклеточной ДНК из стекловидного тела, привлекает внимание. Сообщается о чувствительности примерно на 30% выше, чем при цитологическом исследовании, 3) что может позволить поставить диагноз даже при небольшом объёме образца.
Сообщается, что биопсия субретинальной жидкости с использованием иглы 40G полезна для диагностики у пациентов с поражениями под пигментным эпителием сетчатки. 2)
Инами и соавт. (2022) подтвердили положительную реаранжировку IgH при биопсии субретинальной жидкости иглой 40G у 77-летней женщины с ПВРЛ. Специфичность цитологии, проточной цитометрии и AIGHR составила 1,0, а чувствительность — 0,24, 0,36 и 0,64 соответственно. 2)
Текущий трехэтапный протокол (индукция, консолидация, поддержание) различается в разных учреждениях, и стандартизация оптимального графика дозирования является предметом исследований. Широкий диапазон сообщаемых показателей внутриглазного рецидива (2,5–59,6%) 4) может отражать неоднородность протоколов лечения.
Kaya M, Özdamar Y, Atalay K, et al. Primary vitreoretinal lymphoma: a review. Turk J Ophthalmol. 2021;51:317-325.
Inami W, Shibuya M, Kumagai T, Makita J, Shinoda K. A Case of Intraocular Lymphoma Diagnosed by Subretinal Fluid Biopsy. Int Med Case Rep J. 2022;15:111-115. doi:10.2147/IMCRJ.S345149.
Chee ASH, Mak ACY, Kam KW, et al. Diagnostic challenges and treatment outcomes of primary vitreoretinal lymphoma in Hong Kong. Hong Kong Med J. 2026;32(1):41-45. doi:10.12809/hkmj2412293.
Wan MJ, Thurik KJ, Yeh S, et al. Prognosis, Risk Factors, and Clinical Features of Intraocular Recurrence in Primary Vitreoretinal Lymphoma. Ophthalmol Retina. 2024;8(3):254-260. doi:10.1016/j.oret.2023.11.004.
