El engrosamiento de los nervios corneales (nervios corneales prominentes) se refiere a una condición en la que los nervios corneales dentro del estroma, normalmente visibles solo en la córnea periférica mediante microscopía de lámpara de hendidura, aparecen gruesos y prominentes extendiéndose hasta la córnea central o el área pupilar.
La córnea es uno de los tejidos más densamente inervados del cuerpo humano, con una densidad de terminaciones nerviosas libres de 300 a 600 veces la de la piel 2). Los nervios sensoriales de la córnea se originan en la primera rama del nervio trigémino (nervio oftálmico V1). Los nervios ciliares largos posteriores, ramas del nervio nasociliar, penetran la esclerótica y entran en el estroma en el limbo. Después de correr radialmente dentro del estroma, penetran la capa de Bowman y suministran terminaciones nerviosas libres a todas las capas del epitelio.
En individuos sanos, los nervios estromales corneales más gruesos (haces de axones) se observan mediante microscopía de lámpara de hendidura solo en el tercio periférico de la córnea. Si se encuentran nervios engrosados en la córnea central, puede ser un signo temprano de una enfermedad sistémica importante. En particular, la detección de MEN2B no diagnosticado puede conducir a una tiroidectomía total profiláctica que salva vidas, por lo que la búsqueda de la causa del engrosamiento de los nervios corneales es extremadamente importante.
Q¿El engrosamiento de los nervios corneales es siempre un hallazgo patológico?
A
La observación de troncos nerviosos gruesos en la periferia extrema de la córnea es normal y no patológica. El “engrosamiento de los nervios corneales” clínicamente significativo se refiere a casos en los que los nervios gruesos se extienden hacia la córnea central o el área pupilar, donde normalmente no son visibles. Sin embargo, el engrosamiento leve puede ser una variante normal y debe evaluarse junto con otros hallazgos clínicos y síntomas sistémicos.
BMC Ophthalmol. 2023 Jun 12; 23:260. Figure 4. PMCID: PMC10258932. License: CC BY.
Imagen microscópica que muestra nervios corneales gruesos y claramente visibles. Se enfatiza el engrosamiento y la tortuosidad de las fibras nerviosas que recorren el estroma.
Hallazgos con lámpara de hendidura: Se observan como estructuras lineales blancas y gruesas que recorren el estroma corneal. Generalmente se extienden radialmente desde el limbo hacia el centro, con ramificaciones. En MEN2B, a menudo alcanzan el área pupilar.
Hallazgos de IVCM: Permite evaluar la microestructura del nervio corneal hasta 800 aumentos. En casos de MNS, se observa un plexo nervioso engrosado hiperreflectivo en el estroma anterior, que muestra ramificaciones, formación de bucles y dilatación nodular 1)
Hallazgos asociados (MEN2B): Engrosamiento ondulante y ectropión del borde palpebral debido a neuromas mucosos, neuromas conjuntivales, ojo seco (en el 67% de los portadores)
Además, se ha informado engrosamiento de los nervios corneales en el síndrome de Riley-Day (disautonomía familiar), la proteinosis lipoidea (hialinosis cutáneo-mucosa) y la ictiosis congénita.
Q¿Cómo diferenciar MEN2B de MNS (síndrome de neuroma mucoso)?
A
Ambos son clínicamente similares en que presentan nervios corneales engrosados y neuromas mucosos, pero el MNS carece de mutaciones en el gen RET y no se asocia con tumores endocrinos como el carcinoma medular de tiroides o el feocromocitoma. En el MNS se ha reportado una mutación de cambio de marco en el gen SOS1 1). La prueba genética de RET es esencial para la diferenciación y es extremadamente importante para determinar la necesidad de tiroidectomía total profiláctica.
Microscopía con lámpara de hendidura: Observe sistemáticamente toda la córnea para evaluar la presencia de nervios engrosados que alcanzan el área central. El aumento es de hasta aproximadamente 40x, y solo se pueden observar nervios estromales gruesos.
Microscopía confocal in vivo (IVCM): Evalúa de forma no invasiva la microestructura de los nervios corneales con un aumento de hasta 800x. Se pueden cuantificar la densidad nerviosa, el patrón de recorrido, la ramificación, la formación de bucles y la dilatación nodular 1).
Prueba genética de RET: Se realiza cuando se sospecha MEN2. Es esencial para el diagnóstico definitivo de MEN2B.
Cribado endocrino: Incluye medición de calcitonina, ecografía tiroidea y resonancia magnética suprarrenal.
Examen sistémico: Verifique neuromas mucosos orales, hábito marfanoide, manchas café con leche, nódulos de Lisch y hallazgos cutáneos.
No existe un tratamiento directo para el engrosamiento del nervio corneal en sí mismo. El tratamiento se centra principalmente en la enfermedad subyacente.
MEN2B/2A: La tiroidectomía total profiláctica es la intervención más importante. Si se detecta antes de la metástasis del carcinoma medular de tiroides, la cirugía puede ser curativa. Existen numerosos informes de casos de detección temprana del carcinoma medular de tiroides después de que los oftalmólogos derivaran a los pacientes basándose en el engrosamiento del nervio corneal.
MNS: Dado que no hay mutación RET y el riesgo de tumores endocrinos es bajo, la tiroidectomía total profiláctica no es obligatoria 1). Se recomiendan seguimiento regular y asesoramiento genético.
Enfermedad de Refsum: La progresión de los síntomas se suprime mediante la restricción del ácido fitánico en la dieta.
Queratitis por Acanthamoeba: Requiere terapia tópica prolongada con polihexametileno biguanida (PHMB) o clorhexidina. En ocasiones es necesaria la intervención quirúrgica.
Queratocono: El tratamiento se realiza según el grado de progresión, incluyendo lentes de contacto, cross-linking corneal y trasplante de córnea3).
Q¿Por qué es importante la detección temprana de MEN2B?
A
En MEN2B, casi el 100% de los portadores de mutaciones desarrollan carcinoma medular de tiroides, que puede ser mortal si no se trata. El engrosamiento de los nervios corneales puede observarse desde los 2 años de edad, por lo que los hallazgos oftalmológicos suelen ser la primera pista para el diagnóstico de MEN2B. La tiroidectomía total profiláctica antes de la metástasis puede lograr la curación, y la detección del engrosamiento de los nervios corneales puede literalmente salvar la vida del paciente.
Los nervios sensoriales de la córnea se originan en la primera rama del nervio trigémino (nervio oftálmico V1). Los nervios que ingresan al estroma desde el limbo recorren los dos tercios anteriores del estroma, luego penetran la capa de Bowman y forman el plexo nervioso subbasal justo debajo de la capa de células basales epiteliales2).
Aproximadamente el 60% de los nervios sensoriales corneales contienen péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), y aproximadamente el 20% contienen sustancia P2). Electrofisiológicamente, se clasifican en tres tipos.
Mecanorreceptores/nociceptores mecánicos (aproximadamente el 20%): Responden a estímulos mecánicos.
Nociceptores polimodales (aproximadamente el 70%): Responden a estímulos mecánicos, químicos y térmicos, y son la principal fuerza impulsora de la secreción lagrimal refleja2).
Receptores de frío (aproximadamente 10–15%): responden a cambios de temperatura
La base morfológica del engrosamiento del nervio corneal varía según la enfermedad subyacente.
MEN2B: Las mutaciones en el protooncogén RET causan proliferación de axones y células de Schwann en tejidos derivados de la cresta neural. El número de axones y células de Schwann en el nervio corneal aumenta, lo que lleva a un aumento del diámetro del haz nervioso.
MNS: Una mutación de cambio de marco en el gen SOS1 está involucrada 1). Aunque no se presentan mutaciones RET, el fenotipo incluye engrosamiento del nervio corneal similar al MEN2B.
Queratitis por Acanthamoeba: El protozoo se disemina a lo largo de los nervios corneales, causando infiltración inflamatoria perineural. Esto se observa como queratoneuritis radial.
Lepra: Mycobacterium leprae infecta los nervios corneales, causando hinchazón y cambios en forma de rosario.
Mielinización anormal: Cuando las fibras nerviosas que normalmente son amielínicas dentro de la córnea se mielinizan anormalmente, el reflejo de la luz aumenta, dando una apariencia engrosada.
Yin et al. reportaron el caso de un hombre de 41 años con engrosamiento de los nervios corneales y neuromas conjuntivales pero sin mutación RET 1).
Las pruebas genéticas identificaron una mutación heterocigótica de cambio de marco (c.3263dup) en el gen SOS1. El cribado endocrino reveló una elevación leve de calcitonina, pero las imágenes tiroideas y la TC/RM de cabeza no detectaron lesiones neoplásicas evidentes 1).
Este informe indica que cuando están presentes engrosamiento del nervio corneal y neuromas mucosos, no solo se debe considerar MEN2B sino también la posibilidad de MNS 1). Dado que la tiroidectomía total profiláctica no es obligatoria en MNS, la diferenciación precisa es importante para evitar intervenciones invasivas excesivas.
Evaluación cuantitativa de los nervios corneales mediante IVCM
La microscopía confocal in vivo (IVCM) se está consolidando como una técnica no invasiva y de alta resolución para evaluar la morfología de los nervios corneales 1). En el futuro, los indicadores cuantitativos como la densidad, el diámetro y los patrones de ramificación de los nervios corneales podrían utilizarse para el cribado y seguimiento de enfermedades sistémicas.
Yin L, Wang YNZ, Zhu J, Tan CY, Sun C, Yao Y. Prominent corneal nerves in pure mucosal neuroma syndrome, a clinical phenotype distinct from multiple endocrine neoplasia type 2B. BMC Ophthalmol. 2023;23:260.
Dartt DA. Neural regulation of lacrimal gland secretory processes: relevance in dry eye diseases. Prog Retin Eye Res. 2009;28(3):155-177.
American Academy of Ophthalmology Corneal/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Corneal Ectasia Preferred Practice Pattern. San Francisco: AAO; 2024.
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