全身性疾病导致的角膜神经增厚
MEN2B：RET基因突变。几乎100%的携带者出现。合并甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤。
MEN2A：RET基因突变。比MEN2B发生率低且程度轻，但需要同样的检查。
黏膜神经瘤综合征（MNS）：SOS1突变。无RET突变。不合并内分泌肿瘤1)。
雷夫叙姆病：PHYH/PEX7基因突变。植烷酸积累。合并视网膜色素变性和鱼鳞病。
NF1：17q11.2异常。特征为咖啡斑和Lisch结节。角膜神经增厚报告率为0.5%～22%。
角膜神经增厚
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是角膜神经肥厚？
Section titled “1. 什么是角膜神经肥厚？”角膜神经肥厚（prominent corneal nerves）是指通常仅在角膜周边部通过裂隙灯显微镜可见的角膜基质神经，在角膜中央部或瞳孔区域变得粗大、明显的状态。
角膜是人体神经支配最丰富的组织之一，游离神经末梢的密度是皮肤的300～600倍2)。角膜的感觉神经来源于三叉神经第一支（眼神经V1）。鼻睫神经的分支——长后睫状神经穿过巩膜，从角膜缘进入基质。在基质内放射状走行后，穿过鲍曼层，向上皮全层提供游离神经末梢。
在健康人中，最粗的角膜基质神经（轴索束）仅在角膜周边1/3处可通过裂隙灯显微镜观察到。如果在角膜中央部发现肥厚的神经，可能是重要全身性疾病的早期征兆。特别是发现未诊断的MEN2B可通过预防性甲状腺全切除术挽救生命，因此寻找角膜神经肥厚的原因极为重要。
Q
角膜神经肥厚一定是病理性的吗？
A
在角膜最周边部观察到粗大的神经干是正常的，并非病理性。临床上具有意义的“角膜神经肥厚”是指通常不可见的角膜中央部或瞳孔区域出现粗大神经的情况。但轻度肥厚也可能是正常变异，需要结合其他临床所见和全身症状进行评估。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
BMC Ophthalmol. 2023 Jun 12; 23:260. Figure 4. PMCID: PMC10258932. License: CC BY.
显微镜图像显示角膜神经走行粗大清晰。强调了角膜基质内神经纤维的增厚和迂曲。
角膜神经增厚本身通常无症状。如有自觉症状，则源于原发疾病。
- 裂隙灯显微镜所见：观察为角膜基质内走行的粗大白色线状结构。通常从角膜缘向中央放射状延伸，伴有分支。在MEN2B中常到达瞳孔区。
- IVCM所见：可在高达800倍放大倍数下评估角膜神经微结构。在MNS病例中，前基质可见高反射增厚的神经丛，显示分支、环状形成和结节样扩张 1)
- 伴随所见（MEN2B）：眼睑缘黏膜神经瘤导致的波浪状增厚和眼睑外翻、结膜神经瘤、干眼（67%携带者）
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”角膜神经增厚可由全身疾病和角膜本身疾病引起。
角膜疾病导致的角膜神经增厚
圆锥角膜：角膜前表面向前突出，伴随角膜神经增厚3)。
棘阿米巴角膜炎：表现为放射状角膜神经炎，伴有神经周围浸润。
Fuchs角膜内皮营养不良：可能伴有角膜神经增厚。
后部多形性角膜营养不良：已有角膜神经增厚的报道。
疱疹性角膜炎：与单纯疱疹和带状疱疹相关。
| 疾病 | 遗传方式 | 特征性表现 |
|---|---|---|
| MEN2B | AD（RET） | 黏膜神经瘤、马凡样体型 |
| MNS | AD（SOS1） | 有黏膜神经瘤，无内分泌肿瘤 |
| 雷夫叙姆病 | AR | 视网膜色素变性、鱼鳞病 |
| NF1 | AD | 咖啡斑、利施结节 |
| 麻风病 | 感染性疾病 | 串珠状角膜神经增厚 |
此外，在赖利-戴综合征（家族性自主神经功能障碍）、类脂质蛋白沉积症（皮肤黏膜透明变性）和先天性鱼鳞病中也报道有角膜神经增厚。
Q
如何鉴别MEN2B和MNS（黏膜神经瘤综合征）？
A
两者在临床上相似，均表现为角膜神经增厚和黏膜神经瘤，但MNS无RET基因突变，且不合并甲状腺髓样癌或嗜铬细胞瘤等内分泌肿瘤。MNS中已报道有SOS1基因的移码突变1)。鉴别诊断必须进行RET基因检测，这对于决定是否需要预防性甲状腺全切除术至关重要。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”- 裂隙灯显微镜检查：系统观察整个角膜，评估是否存在延伸至中央区的增厚神经。放大倍数最高约40倍，仅能观察到粗大的基质神经。
- 活体共聚焦显微镜（IVCM）：以高达800倍的放大倍数无创评估角膜神经的微细结构。可量化神经密度、走行模式、分支、环状形成和结节状扩张1)。
- RET基因检测：怀疑MEN2时进行。对MEN2B的确诊至关重要。
- 内分泌筛查：包括降钙素测定、甲状腺超声和肾上腺MRI。
- 全身检查：检查口腔黏膜神经瘤、马凡样体型、咖啡斑、Lisch结节和皮肤表现。
存在与角膜神经增厚外观相似的所见。
| 类似所见 | 鉴别要点 |
|---|---|
| 鬼影血管 | 血管来源；更粗更白 |
| 格子状线（格子状营养不良） | 更不透明且重叠较多 |
| Waite-Beckham线 | 位于Descemet膜水平的深垂直纹 |
放射状角膜神经炎是棘阿米巴角膜炎的典型表现，但也见于铜绿假单胞菌角膜炎，并非完全具有病征性。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”角膜神经增厚本身没有直接的治疗方法。治疗主要针对原发疾病。
全身疾病的治疗
Section titled “全身疾病的治疗”- MEN2B/2A：预防性甲状腺全切除术是最重要的干预措施。如果在甲状腺髓样癌转移前发现，手术有望根治。有许多病例报告指出，眼科医生以角膜神经增厚为线索转诊，从而早期发现甲状腺髓样癌。
- MNS：由于无RET突变且内分泌肿瘤合并风险低，预防性甲状腺全切除术并非必需1)。建议定期随访和遗传咨询。
- 雷夫叙姆病：通过限制饮食中的植烷酸来抑制症状进展。
角膜疾病的治疗
Section titled “角膜疾病的治疗”
Q
为什么早期发现MEN2B很重要？
A
在MEN2B中，几乎100%的突变携带者会发展为甲状腺髓样癌，如果不治疗可能致命。角膜神经增厚最早可在2岁时观察到，因此眼科表现常成为诊断MEN2B的首个线索。在转移前进行预防性甲状腺全切除术可以根治，发现角膜神经增厚确实可以挽救患者的生命。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”角膜神经的正常结构
Section titled “角膜神经的正常结构”角膜的感觉神经来源于三叉神经第一支（眼神经V1）。从角膜缘进入基质的神经在基质前2/3走行，然后穿过鲍曼层，在上皮基底细胞层正下方形成基底下神经丛2)。
约60%的角膜感觉神经含有降钙素基因相关肽（CGRP），约20%含有P物质2)。电生理学上分为三种类型。
- 机械感受器/机械性伤害感受器（约20%）：对机械刺激有反应。
- 多觉型伤害感受器（约70%）：对机械、化学和温度刺激有反应，是反射性泪液分泌的主要驱动力2)。
- 冷觉感受器（约10-15%）：对温度变化作出反应
角膜神经增厚的机制
Section titled “角膜神经增厚的机制”增厚的角膜神经的形态学基础因原发疾病而异。
- MEN2B：RET原癌基因突变导致神经嵴细胞来源的组织中轴突和施万细胞增殖。角膜神经的轴突数量和施万细胞增加，导致神经束直径增大。
- MNS：涉及SOS1基因的移码突变1)。虽未发现RET突变，但表型与MEN2B相似的角膜神经增厚。
- 棘阿米巴角膜炎：原虫沿角膜神经扩散，引起神经周围炎性浸润。这表现为放射状角膜神经炎。
- 麻风病：麻风杆菌感染角膜神经，导致神经肿胀和串珠样改变。
- 髓鞘形成异常：正常情况下角膜内无髓鞘的神经纤维异常髓鞘化时，光反射增加，呈现增厚的外观。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”SOS1突变与黏膜神经瘤综合征（MNS）
Section titled “SOS1突变与黏膜神经瘤综合征（MNS）”Yin等人报告了一例41岁男性，表现为角膜神经增厚和结膜神经瘤，但无RET突变1)。
基因检测发现SOS1基因杂合移码突变（c.3263dup）。内分泌筛查显示降钙素轻度升高，但甲状腺影像学检查和头部CT/MRI未发现明显肿瘤性病变1)。
该报告表明，当出现角膜神经增厚和黏膜神经瘤时，不仅应考虑MEN2B，还应考虑MNS的可能性1)。由于MNS不需要预防性甲状腺全切除术，准确鉴别对于避免过度侵入性干预至关重要。
IVCM对角膜神经的定量评估
Section titled “IVCM对角膜神经的定量评估”活体共聚焦显微镜（IVCM）正逐渐成为一种非侵入性、高分辨率评估角膜神经形态的技术1)。未来，角膜神经密度、直径和分支模式的定量指标可能用于全身性疾病的筛查和随访。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Yin L, Wang Y, Zhu J, Tan CY, Sun C, Yao Y. Prominent corneal nerves in pure mucosal neuroma syndrome, a clinical phenotype distinct from multiple endocrine neoplasia type 2B. BMC ophthalmology. 2023;23(1):260. doi:10.1186/s12886-023-03005-0. PMID:37303040; PMCID:PMC10258932.
- Dartt DA. Neural regulation of lacrimal gland secretory processes: relevance in dry eye diseases. Progress in retinal and eye research. 2009;28(3):155-77. doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.003. PMID:19376264; PMCID:PMC3652637.
- Jhanji V, Ahmad S, Amescua G, et al. Corneal Ectasia Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024 Apr;131(4):P205-P246. doi:10.1016/j.ophtha.2023.12.038. PMID:38349299.