L’ispessimento dei nervi corneali (prominent corneal nerves) si riferisce a una condizione in cui i nervi corneali stromali, normalmente visibili solo alla periferia della cornea con la lampada a fessura, vengono osservati spessi e prominenti fino al centro della cornea o nell’area pupillare.
La cornea è uno dei tessuti più riccamente innervati del corpo umano, con una densità di terminazioni nervose libere da 300 a 600 volte superiore a quella della pelle 2). I nervi sensitivi della cornea originano dal primo ramo del nervo trigemino (nervo oftalmico V1). I lunghi nervi ciliari posteriori, rami del nervo nasociliare, penetrano nella sclera ed entrano nello stroma a livello del limbo. Dopo un decorso radiale nello stroma, attraversano lo strato di Bowman e forniscono terminazioni nervose libere a tutti gli strati dell’epitelio.
Nei soggetti sani, i nervi stromali corneali più spessi (fasci assonali) sono osservati con la lampada a fessura solo nel terzo periferico della cornea. La presenza di nervi ispessiti nella cornea centrale può essere un segno precoce di importanti malattie sistemiche. In particolare, la scoperta di un MEN2B non diagnosticato può portare a una tiroidectomia totale profilattica salvavita, pertanto la ricerca della causa dell’ispessimento dei nervi corneali è estremamente importante.
QL'ispessimento dei nervi corneali è sempre patologico?
A
L’osservazione di tronchi nervosi spessi nella periferia estrema della cornea è normale e non patologica. Ciò che è clinicamente significativo come «ispessimento dei nervi corneali» è il caso in cui nervi spessi si estendono fino alla cornea centrale o all’area pupillare, normalmente non visibili. Tuttavia, un lieve ispessimento può essere una variante normale e deve essere valutato insieme ad altri reperti clinici e sintomi sistemici.
BMC Ophthalmol. 2023 Jun 12; 23:260. Figure 4. PMCID: PMC10258932. License: CC BY.
Immagine microscopica che mostra un decorso spesso e chiaro dei nervi corneali. Sono evidenziati l’ispessimento e la tortuosità delle fibre nervose nello stroma.
Esame con lampada a fessura : Osservate come strutture lineari bianche e spesse nello stroma corneale. Di solito si estendono radialmente dal limbo verso il centro, con ramificazioni. Nella MEN2B raggiungono spesso l’area pupillare.
Esame IVCM : Consente di valutare la microstruttura dei nervi corneali con ingrandimento fino a 800x. Nei casi di MNS, si osserva un plesso nervoso iperriflettente e ispessito nello stroma anteriore, con ramificazioni, formazione di anse e dilatazioni nodulari1).
Segni associati (MEN2B) : Ispessimento ondulato del bordo palpebrale dovuto a neuromi mucosi, ectropion, neuromi congiuntivali, occhio secco (nel 67% dei portatori).
L’ispessimento dei nervi corneali può essere causato sia da malattie sistemiche che da malattie della cornea stessa.
Ispessimento dei nervi corneali dovuto a malattie sistemiche
MEN2B: mutazione del gene RET. Presente in quasi il 100% dei portatori. Associata a carcinoma midollare della tiroide e feocromocitoma.
MEN2A: mutazione del gene RET. Meno frequente e meno grave della MEN2B, ma richiede accertamenti simili.
Sindrome del neuroma mucoso (MNS): mutazione SOS1. Nessuna mutazione RET. Nessuna associazione con tumori endocrini 1).
Malattia di Refsum: mutazione dei geni PHYH/PEX7. Accumulo di acido fitanico. Associata a retinite pigmentosa e ittiosi.
NF1: anomalia del 17q11.2. Caratterizzata da macchie caffè-latte e noduli di Lisch. L’ispessimento dei nervi corneali è riportato nello 0,5–22% dei casi.
Ispessimento dei nervi corneali dovuto a malattie corneali
Cheratocono: i nervi corneali si ispessiscono a causa della protrusione anteriore della cornea3).
Cheratite amebica: si presenta come cheratite radiale con infiltrazione perineurale.
Distrofia endoteliale di Fuchs: può essere accompagnata da ispessimento dei nervi corneali.
Inoltre, l’ispessimento dei nervi corneali è stato riportato nella sindrome di Riley-Day (disautonomia familiare), nella lipoidoproteinosi (ialinosi cutaneo-mucosa) e nell’ittiosi congenita.
QCome distinguere la MEN2B dalla MNS (sindrome del neuroma mucoso)?
A
Entrambe sono clinicamente simili per la presenza di nervi corneali ispessiti e neuromi mucosi, ma nella MNS non è presente la mutazione del gene RET e non si associano tumori endocrini come il carcinoma midollare della tiroide o il feocromocitoma. Nella MNS sono state riportate mutazioni frameshift nel gene SOS1 1). Il test genetico RET è essenziale per la diagnosi differenziale ed è cruciale per determinare la necessità di tiroidectomia totale profilattica.
Esame con lampada a fessura : Osservazione sistematica dell’intera cornea per valutare la presenza di nervi ispessiti che raggiungono il centro. L’ingrandimento massimo è di circa 40x, sono visibili solo i nervi stromali spessi.
Microscopia confocale in vivo (IVCM) : Valutazione non invasiva della microstruttura dei nervi corneali con ingrandimento fino a 800x. Consente di quantificare la densità nervosa, il pattern di decorso, la ramificazione, la formazione di anse e le dilatazioni nodulari 1).
Test genetico RET : Eseguito in caso di sospetto di MEN2. Essenziale per la diagnosi definitiva di MEN2B.
Screening endocrino : Dosaggio della calcitonina, ecografia tiroidea, RM surrenale, ecc.
Esame generale : Ricerca di neuromi mucosi orali, habitus marfanoide, macchie caffè-latte, noduli di Lisch, segni cutanei.
MEN2B/2A : La tiroidectomia totale profilattica è l’intervento più importante. Se il carcinoma midollare della tiroide viene scoperto prima della fase metastatica, l’intervento chirurgico può portare alla guarigione. Sono stati riportati numerosi casi in cui l’oftalmologo ha inviato il paziente dopo aver riscontrato un ispessimento dei nervi corneali, portando a una diagnosi precoce del carcinoma midollare della tiroide.
MNS : In assenza di mutazione RET e con basso rischio di tumori endocrini associati, la tiroidectomia totale profilattica non è obbligatoria1). Si raccomandano follow-up regolari e consulenza genetica.
Malattia di Refsum: limitare l’acido fitanico nella dieta per rallentare la progressione dei sintomi
Cheratite da Acanthamoeba: richiede una terapia topica prolungata con poliesametilen biguanide (PHMB) o clorexidina. Talvolta è necessario un intervento chirurgico
Cheratocono: trattamento in base allo stadio di progressione, includendo lenti a contatto, cross-linking corneale o trapianto di cornea3)
QPerché è importante la diagnosi precoce di MEN2B?
A
Nella MEN2B, quasi il 100% dei portatori di mutazione sviluppa carcinoma midollare della tiroide, che può essere fatale se non trattato. L’ispessimento dei nervi corneali può essere osservato già a partire dai 2 anni di età, quindi i reperti oftalmici sono spesso il primo indizio di MEN2B. La tiroidectomia totale profilattica prima della metastasi consente la guarigione; la scoperta dell’ispessimento dei nervi corneali può letteralmente salvare la vita del paziente.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
I nervi sensitivi della cornea originano dal primo ramo del nervo trigemino (nervo oftalmico V1). I nervi che entrano nello stroma a livello del limbo percorrono i due terzi anteriori dello stroma, perforano la membrana di Bowman e formano il plesso nervoso sub-basale appena sotto lo strato basale dell’epitelio2).
Circa il 60% dei nervi sensitivi corneali contiene il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) e circa il 20% contiene la sostanza P2). Elettrofisiologicamente, sono classificati in tre tipi.
Meccanocettori e nocicettori meccanici (circa il 20%): rispondono a stimoli meccanici
Nocicettori polimodali (circa il 70%): rispondono a stimoli meccanici, chimici e termici e sono il principale motore della secrezione lacrimale riflessa2)
Recettori del freddo (circa 10-15%): rispondono ai cambiamenti di temperatura
La base morfologica dei nervi corneali ispessiti varia a seconda della malattia causale.
MEN2B: La mutazione del proto-oncogene RET porta alla proliferazione di assoni e cellule di Schwann nei tessuti derivati dalla cresta neurale. Il numero di assoni e cellule di Schwann nei nervi corneali aumenta, aumentando il diametro dei fasci nervosi.
MNS: È coinvolta una mutazione frameshift nel gene SOS11). Non si osservano mutazioni RET, ma il fenotipo presenta un ispessimento dei nervi corneali simile a quello della MEN2B.
Cheratite da Acanthamoeba: Il protozoo si diffonde lungo i nervi corneali, causando un infiltrato infiammatorio perineurale. Questo viene osservato come cheratoneurite radiale.
Malattia di Hansen: Mycobacterium leprae infetta i nervi corneali, causando gonfiore e trasformazione a rosario dei nervi.
Anomalia di mielinizzazione: Quando le fibre nervose normalmente amieliniche nella cornea vengono mielinizzate in modo anomalo, la riflessione della luce aumenta e appaiono ispessite.
Yin et al. hanno riportato il caso di un uomo di 41 anni con nervi corneali ispessiti e neuromi congiuntivali, ma senza mutazione RET1).
I test genetici hanno identificato una mutazione frameshift eterozigote (c.3263dup) nel gene SOS1. Lo screening endocrino ha mostrato un lieve aumento della calcitonina, ma l’imaging tiroideo e la TC/RM della testa non hanno rilevato lesioni tumorali evidenti1).
Questo rapporto indica che in presenza di ispessimento dei nervi corneali e neuromi mucosi, è necessario considerare non solo la MEN2B ma anche la possibilità di MNS1). Poiché nella MNS la tiroidectomia totale profilattica non è obbligatoria, una diagnosi differenziale accurata è importante per evitare interventi invasivi eccessivi.
Valutazione quantitativa dei nervi corneali mediante IVCM
La microscopia confocale in vivo (IVCM) si sta affermando come una tecnica non invasiva e ad alta risoluzione per valutare la morfologia dei nervi corneali 1). In futuro, indicatori quantitativi come densità, diametro e pattern di ramificazione dei nervi corneali potrebbero essere utilizzati per lo screening e il follow-up di malattie sistemiche.
Yin L, Wang YNZ, Zhu J, Tan CY, Sun C, Yao Y. Prominent corneal nerves in pure mucosal neuroma syndrome, a clinical phenotype distinct from multiple endocrine neoplasia type 2B. BMC Ophthalmol. 2023;23:260.
Dartt DA. Neural regulation of lacrimal gland secretory processes: relevance in dry eye diseases. Prog Retin Eye Res. 2009;28(3):155-177.
American Academy of Ophthalmology Corneal/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Corneal Ectasia Preferred Practice Pattern. San Francisco: AAO; 2024.
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