Dày dây thần kinh giác mạc

Tổng quan các điểm chính

Dấu hiệu lâm sàng là các dây thần kinh giác mạc dày và nổi rõ kéo dài đến trung tâm giác mạc
Chỉ tình trạng các dây thần kinh nhu mô, bình thường chỉ thấy ở 1/3 ngoại vi giác mạc, có thể nhìn thấy được đến tận vùng trung tâm
Được ghi nhận trong các bệnh toàn thân như MEN2B, bệnh Refsum, NF1, và các bệnh giác mạc như giác mạc hình chóp và viêm giác mạc do Acanthamoeba
Trong MEN2B, dấu hiệu này có ở gần 100% người mang gen, là manh mối quan trọng để phát hiện sớm ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy gây tử vong
Có thể đánh giá chi tiết với độ phóng đại lên đến 800 lần bằng kính hiển vi đồng tiêu in vivo (IVCM)
Cần phân biệt các bệnh nguyên nhân và chuyển tuyến để thăm dò thích hợp

1. Dày thần kinh giác mạc là gì?

Dày thần kinh giác mạc (prominent corneal nerves) là tình trạng các dây thần kinh giác mạc ở nhu mô, bình thường chỉ thấy ở vùng ngoại vi giác mạc dưới đèn khe, xuất hiện dày và nổi rõ kéo dài đến trung tâm giác mạc và vùng đồng tử.

Giác mạc là một trong những mô có nhiều dây thần kinh nhất trong cơ thể người, với mật độ đầu mút thần kinh tự do cao gấp 300-600 lần da²⁾. Các dây thần kinh cảm giác của giác mạc xuất phát từ nhánh thứ nhất của dây thần kinh sinh ba (thần kinh mắt V1). Dây thần kinh mi dài, một nhánh của thần kinh mũi mi, xuyên qua củng mạc và đi vào nhu mô qua rìa giác mạc. Sau khi chạy xuyên tâm trong nhu mô, nó xuyên qua màng Bowman và cung cấp các đầu mút thần kinh tự do cho tất cả các lớp biểu mô.

Ở người khỏe mạnh, các dây thần kinh nhu mô dày nhất (bó sợi trục) chỉ có thể thấy ở 1/3 ngoại vi giác mạc dưới đèn khe. Nếu phát hiện dây thần kinh dày ở trung tâm giác mạc, đó có thể là dấu hiệu sớm của bệnh toàn thân quan trọng. Đặc biệt, việc phát hiện MEN2B chưa được chẩn đoán có thể cứu sống bệnh nhân thông qua phẫu thuật cắt tuyến giáp dự phòng, do đó việc tìm kiếm nguyên nhân gây dày thần kinh giác mạc là vô cùng quan trọng.

Q Dày thần kinh giác mạc có luôn là dấu hiệu bệnh lý không?

Việc nhìn thấy các thân dây thần kinh dày ở vùng ngoại vi nhất của giác mạc là bình thường và không phải bệnh lý. Điều có ý nghĩa lâm sàng như “dày thần kinh giác mạc” là khi các dây thần kinh dày kéo dài đến trung tâm giác mạc hoặc vùng đồng tử, nơi bình thường không nhìn thấy. Tuy nhiên, dày nhẹ đôi khi là biến thể bình thường và cần được đánh giá cùng với các dấu hiệu lâm sàng khác và triệu chứng toàn thân.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

BMC Ophthalmol. 2023 Jun 12; 23:260. Figure 4. PMCID: PMC10258932. License: CC BY.

Hình ảnh hiển vi cho thấy đường đi của dây thần kinh giác mạc dày và rõ nét. Sự dày lên và uốn lượn của các sợi thần kinh trong nhu mô được làm nổi bật.

Triệu chứng chủ quan

Sự dày lên của dây thần kinh giác mạc thường không có triệu chứng. Nếu có triệu chứng chủ quan, chúng xuất phát từ bệnh lý nguyên nhân.

MEN2B: Triệu chứng khô mắt (bao gồm không chảy nước mắt khi khóc)
Viêm giác mạc do Acanthamoeba: Đau mắt dữ dội và sợ ánh sáng
Bệnh Refsum: Quáng gà, giảm thị lực
Hội chứng Riley-Day: Không có nước mắt, giảm cảm giác giác mạc

Dấu hiệu lâm sàng

Dấu hiệu trên đèn khe: Được quan sát dưới dạng cấu trúc dạng đường trắng dày chạy trong nhu mô giác mạc. Thường kéo dài theo hướng tâm từ rìa giác mạc về phía trung tâm, có phân nhánh. Trong MEN2B, thường đến vùng đồng tử.
Dấu hiệu IVCM: Có thể đánh giá cấu trúc vi thể của dây thần kinh giác mạc ở độ phóng đại lên đến 800 lần. Trong các trường hợp MNS, thấy đám rối thần kinh dày, tăng phản xạ ở nhu mô trước, có phân nhánh, tạo vòng và giãn dạng nốt ¹⁾
Dấu hiệu kèm theo (MEN2B): Dày mí mắt dạng gợn sóng do u thần kinh niêm mạc ở bờ mi, lật mi, u thần kinh kết mạc, khô mắt (67% người mang gen)

3. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Sự dày lên của dây thần kinh giác mạc có thể do cả bệnh toàn thân và bệnh lý tại giác mạc.

Dày dây thần kinh giác mạc do bệnh toàn thân

MEN2B: Đột biến gen RET. Gặp ở gần 100% người mang gen. Kết hợp với ung thư tuyến giáp thể tủy và u tế bào ưa crom.

MEN2A: Đột biến gen RET. Ít gặp và nhẹ hơn MEN2B, nhưng cần kiểm tra tương tự.

Hội chứng u thần kinh niêm mạc (MNS): Đột biến SOS1. Không có đột biến RET. Không kết hợp với u nội tiết¹⁾.

Bệnh Refsum: Đột biến gen PHYH/PEX7. Tích tụ axit phytanic. Kết hợp với viêm võng mạc sắc tố và bệnh vảy cá.

NF1: Bất thường nhiễm sắc thể 17q11.2. Đặc trưng bởi đốm café-au-lait và nốt Lisch. Dày dây thần kinh giác mạc được báo cáo ở 0,5–22%.

Dày dây thần kinh giác mạc do bệnh giác mạc

Giác mạc hình chóp: Dây thần kinh giác mạc dày lên cùng với sự nhô ra phía trước của giác mạc³⁾.

Viêm giác mạc do Acanthamoeba: Biểu hiện như viêm dây thần kinh giác mạc dạng tia với thâm nhiễm quanh dây thần kinh.

Loạn dưỡng nội mô Fuchs: Có thể kèm dày dây thần kinh giác mạc.

Loạn dưỡng giác mạc đa hình sau: Đã được báo cáo dày dây thần kinh giác mạc.

Viêm giác mạc do Herpes: Liên quan đến herpes simplex hoặc herpes zoster.

Bệnh	Kiểu di truyền	Dấu hiệu đặc trưng
MEN2B	AD (RET)	U thần kinh niêm mạc, dạng Marfan
MNS	AD (SOS1)	U thần kinh niêm mạc không có u nội tiết
Bệnh Refsum	AR	Viêm võng mạc sắc tố, vảy cá
NF1	AD	Đốm café-au-lait, nốt Lisch
Bệnh Hansen	Nhiễm trùng	Dày dây thần kinh giác mạc dạng chuỗi hạt

Ngoài ra, dày dây thần kinh giác mạc cũng đã được báo cáo trong hội chứng Riley-Day (rối loạn chức năng tự chủ gia đình), bệnh lipid proteinosis (hyalinosis da-niêm mạc) và bệnh vảy cá bẩm sinh.

Q Làm thế nào để phân biệt MEN2B và MNS (hội chứng u thần kinh niêm mạc)?

Cả hai đều giống nhau về mặt lâm sàng ở chỗ có dây thần kinh giác mạc dày và u thần kinh niêm mạc, nhưng ở MNS không có đột biến gen RET và không kèm theo các khối u nội tiết như ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy hoặc u tế bào ưa crom. Ở MNS, đã có báo cáo về đột biến dịch khung trên gen SOS1 ¹⁾. Xét nghiệm gen RET là cần thiết để chẩn đoán phân biệt và rất quan trọng trong việc quyết định có cần phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp dự phòng hay không.

4. Chẩn đoán và phương pháp xét nghiệm

Đánh giá cơ bản

Khám bằng đèn khe: Quan sát toàn bộ giác mạc một cách có hệ thống để đánh giá sự hiện diện của các dây thần kinh dày đến trung tâm. Độ phóng đại tối đa khoảng 40 lần, chỉ có thể quan sát các dây thần kinh nhu mô dày
Kính hiển vi đồng tiêu in vivo (IVCM): Đánh giá không xâm lấn cấu trúc vi mô của dây thần kinh giác mạc với độ phóng đại lên đến 800 lần. Có thể định lượng mật độ thần kinh, kiểu đường đi, sự phân nhánh, hình thành vòng và giãn nốt ¹⁾
Xét nghiệm gen RET: Được thực hiện khi nghi ngờ MEN2. Cần thiết để chẩn đoán xác định MEN2B
Sàng lọc nội tiết: Đo calcitonin, siêu âm tuyến giáp, MRI tuyến thượng thận, v.v.
Khám toàn thân: Kiểm tra u thần kinh niêm mạc miệng, thể trạng giống Marfan, đốm café-au-lait, nốt Lisch và các dấu hiệu da

Chẩn đoán phân biệt

Có những dấu hiệu có hình dạng tương tự như dày dây thần kinh giác mạc.

Dấu hiệu tương tự	Điểm phân biệt
Mạch máu ma	Nguồn gốc mạch máu, dày hơn và trắng hơn
Đường lưới (loạn dưỡng dạng lưới)	Mờ đục hơn và nhiều chồng lấn
Đường Waite-Beckham	Đường thẳng đứng sâu ở mức màng Descemet

Viêm dây thần kinh giác mạc dạng tia là điển hình của viêm giác mạc do Acanthamoeba, nhưng cũng được báo cáo trong viêm giác mạc do Pseudomonas aeruginosa, do đó không hoàn toàn đặc hiệu.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Không có điều trị trực tiếp cho tình trạng dày dây thần kinh giác mạc. Điều trị chủ yếu nhắm vào bệnh căn nguyên.

Điều trị bệnh toàn thân

MEN2B/2A: Phẫu thuật cắt tuyến giáp toàn bộ dự phòng là can thiệp quan trọng nhất. Nếu ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy được phát hiện trước giai đoạn di căn, phẫu thuật có thể mang lại khả năng chữa khỏi. Có nhiều báo cáo ca bệnh trong đó dày dây thần kinh giác mạc là yếu tố kích hoạt giới thiệu đến bác sĩ nhãn khoa và ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy được phát hiện sớm.
MNS: Vì không có đột biến RET và nguy cơ khối u nội tiết thấp, phẫu thuật cắt tuyến giáp toàn bộ dự phòng là không bắt buộc ¹⁾. Theo dõi định kỳ và tư vấn di truyền được khuyến nghị.
Bệnh Refsum: Hạn chế axit phytanic trong chế độ ăn uống làm chậm tiến triển triệu chứng

Điều trị các bệnh giác mạc

Viêm giác mạc do Acanthamoeba: Cần điều trị tại chỗ kéo dài với polyhexamethylene biguanide (PHMB) hoặc chlorhexidine. Đôi khi cần can thiệp phẫu thuật
Giác mạc hình chóp: Điều trị tùy theo mức độ tiến triển, như kính áp tròng, liên kết chéo giác mạc và ghép giác mạc³⁾

Q Tại sao phát hiện sớm MEN2B lại quan trọng?

Trong MEN2B, gần 100% người mang đột biến phát triển ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy, có thể gây tử vong nếu không được điều trị. Dày dây thần kinh giác mạc có thể được quan sát từ khi 2 tuổi, do đó các dấu hiệu nhãn khoa thường là manh mối đầu tiên để chẩn đoán MEN2B. Phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp dự phòng trước khi di căn có thể chữa khỏi, và việc phát hiện dày dây thần kinh giác mạc thực sự có thể cứu sống bệnh nhân.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

Cấu trúc bình thường của dây thần kinh giác mạc

Các dây thần kinh cảm giác của giác mạc bắt nguồn từ nhánh thứ nhất của dây thần kinh sinh ba (thần kinh mắt V1). Các dây thần kinh đi vào nhu mô từ vùng rìa giác mạc, chạy ở 2/3 trước của nhu mô, xuyên qua màng Bowman và tạo thành đám rối thần kinh dưới đáy ngay dưới lớp tế bào đáy của biểu mô²⁾.

Khoảng 60% dây thần kinh cảm giác giác mạc chứa peptide liên quan đến gen calcitonin (CGRP), và khoảng 20% chứa chất P²⁾. Về mặt điện sinh lý, chúng được phân loại thành ba loại.

Cơ quan thụ cảm cơ học và thụ cảm đau cơ học (khoảng 20%): Phản ứng với kích thích cơ học
Cơ quan thụ cảm đau đa dạng (khoảng 70%): Phản ứng với các kích thích cơ học, hóa học và nhiệt độ, và là động lực chính của phản xạ tiết nước mắt²⁾
Cơ quan thụ cảm lạnh (khoảng 10-15%): Phản ứng với sự thay đổi nhiệt độ

Cơ chế dày thần kinh giác mạc

Cơ sở hình thái của dày thần kinh giác mạc khác nhau tùy theo bệnh nguyên nhân.

MEN2B: Đột biến gen tiền ung thư RET gây tăng sinh sợi trục và tế bào Schwann trong các mô có nguồn gốc từ mào thần kinh. Số lượng sợi trục thần kinh giác mạc và tế bào Schwann tăng lên, đường kính bó thần kinh tăng.
MNS: Đột biến dịch khung gen SOS1 có liên quan¹⁾. Không tìm thấy đột biến RET, nhưng kiểu hình tương tự như dày thần kinh giác mạc trong MEN2B.
Viêm giác mạc do Acanthamoeba: Động vật nguyên sinh lan dọc theo thần kinh giác mạc, gây thâm nhiễm viêm quanh thần kinh. Điều này được quan sát như viêm thần kinh giác mạc dạng tia.
Bệnh Hansen (Phong): Vi khuẩn phong nhiễm vào thần kinh giác mạc, gây sưng thần kinh và biến đổi dạng chuỗi hạt.
Bất thường tạo myelin: Khi các sợi thần kinh thường không có myelin trong giác mạc trở nên có myelin bất thường, sự phản xạ ánh sáng tăng lên tạo vẻ ngoài dày lên.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai

Đột biến SOS1 và Hội chứng u thần kinh niêm mạc (MNS)

Yin và cộng sự đã báo cáo trường hợp một người đàn ông 41 tuổi bị dày thần kinh giác mạc và u thần kinh kết mạc, nhưng không có đột biến RET¹⁾.

Xét nghiệm di truyền xác định đột biến dịch khung dị hợp tử trên gen SOS1 (c.3263dup). Sàng lọc nội tiết cho thấy calcitonin tăng nhẹ, nhưng chụp ảnh tuyến giáp và CT/MRI đầu không phát hiện tổn thương khối u rõ ràng¹⁾.

Báo cáo này chỉ ra rằng khi có dày thần kinh giác mạc và u thần kinh niêm mạc, không chỉ MEN2B mà còn khả năng MNS cần được xem xét¹⁾. Vì phẫu thuật cắt tuyến giáp dự phòng không bắt buộc trong MNS, việc phân biệt chính xác rất quan trọng để tránh các can thiệp xâm lấn không cần thiết.

Đánh giá định lượng thần kinh giác mạc bằng IVCM

Kính hiển vi đồng tiêu in vivo (IVCM) đang trở thành một kỹ thuật không xâm lấn, độ phân giải cao để đánh giá hình thái thần kinh giác mạc ¹⁾. Trong tương lai, các chỉ số định lượng như mật độ, đường kính và kiểu phân nhánh của thần kinh giác mạc có thể được sử dụng để sàng lọc và theo dõi các bệnh toàn thân.

8. Tài liệu tham khảo

Yin L, Wang YNZ, Zhu J, Tan CY, Sun C, Yao Y. Prominent corneal nerves in pure mucosal neuroma syndrome, a clinical phenotype distinct from multiple endocrine neoplasia type 2B. BMC Ophthalmol. 2023;23:260.
Dartt DA. Neural regulation of lacrimal gland secretory processes: relevance in dry eye diseases. Prog Retin Eye Res. 2009;28(3):155-177.
American Academy of Ophthalmology Corneal/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Corneal Ectasia Preferred Practice Pattern. San Francisco: AAO; 2024.