O espessamento dos nervos corneanos (prominent corneal nerves) é uma condição em que os nervos corneanos estromais, normalmente visíveis apenas na periferia da córnea ao exame com lâmpada de fenda, aparecem espessos e proeminentes, estendendo-se até o centro da córnea e área pupilar.
A córnea é um dos tecidos mais inervados do corpo humano, com densidade de terminações nervosas livres 300 a 600 vezes maior que a da pele2). Os nervos sensoriais da córnea originam-se do primeiro ramo do nervo trigêmeo (nervo oftálmico V1). O nervo ciliar longo, um ramo do nervo nasociliar, perfura a esclera e entra no estroma através do limbo corneano. Após percorrer radialmente o estroma, perfura a membrana de Bowman e fornece terminações nervosas livres para todas as camadas do epitélio.
Em indivíduos saudáveis, os nervos estromais mais espessos (feixes axonais) são visíveis apenas no terço periférico da córnea ao exame com lâmpada de fenda. Se forem encontrados nervos espessados no centro da córnea, isso pode ser um sinal precoce de doença sistêmica importante. Particularmente, a descoberta de MEN2B não diagnosticada pode salvar vidas por meio de tireoidectomia profilática, portanto, a investigação da causa do espessamento dos nervos corneanos é extremamente importante.
QO espessamento dos nervos corneanos é sempre um achado patológico?
A
A visualização de troncos nervosos espessos na periferia extrema da córnea é normal e não patológica. O que tem significado clínico como “espessamento dos nervos corneanos” é quando nervos espessos se estendem até o centro da córnea ou área pupilar, onde normalmente não são vistos. No entanto, o espessamento leve pode ser uma variação normal e deve ser avaliado em conjunto com outros achados clínicos e sintomas sistêmicos.
BMC Ophthalmol. 2023 Jun 12; 23:260. Figure 4. PMCID: PMC10258932. License: CC BY.
Imagem microscópica mostrando o trajeto dos nervos corneanos espessos e nítidos. O espessamento e a tortuosidade das fibras nervosas no estroma são destacados.
Achados à lâmpada de fenda: Observados como estruturas lineares brancas espessas no estroma corneano. Geralmente se estendem radialmente do limbo em direção ao centro, com ramificações. Na MEN2B, frequentemente atingem a área pupilar.
Achados de IVCM: A microestrutura dos nervos corneanos pode ser avaliada com ampliação de até 800x. Em casos de MNS, observa-se um plexo nervoso espesso e hiper-reflexivo no estroma anterior, com ramificações, formação de alças e dilatações nodulares 1)
Achados associados (MEN2B): Espessamento ondulado da pálpebra devido a neuromas mucosos na borda palpebral, ectrópio palpebral, neuromas conjuntivais, olho seco (67% dos portadores)
Além disso, espessamento dos nervos corneanos foi relatado na síndrome de Riley-Day (disautonomia familiar), lipidose proteica (hialinose cutaneomucosa) e ictiose congênita.
QComo diferenciar MEN2B e MNS (síndrome do neuroma mucoso)?
A
Ambos são clinicamente semelhantes por apresentarem nervos corneanos espessados e neuromas mucosos, mas no MNS não há mutação no gene RET e não há tumores endócrinos associados, como carcinoma medular da tireoide ou feocromocitoma. No MNS, foi relatada uma mutação frameshift no gene SOS1 1). O teste genético do RET é essencial para o diagnóstico diferencial e é crucial para determinar a necessidade de tireoidectomia total profilática.
Exame com lâmpada de fenda: Observar toda a córnea sistematicamente para avaliar a presença de nervos espessados que atingem o centro. A ampliação máxima é de cerca de 40 vezes, permitindo observar apenas nervos estromais espessos
Microscopia confocal in vivo (IVCM): Avaliação não invasiva da microestrutura dos nervos corneanos com ampliação de até 800 vezes. Pode quantificar a densidade nervosa, padrão de percurso, ramificação, formação de alças e dilatações nodulares 1)
Teste genético do RET: Realizado quando há suspeita de MEN2. Essencial para o diagnóstico definitivo de MEN2B
Triagem endócrina: Medição de calcitonina, ultrassonografia da tireoide, ressonância magnética das adrenais, etc.
Exame sistêmico: Verificação de neuromas mucosos orais, hábito marfanoide, manchas café com leite, nódulos de Lisch e achados cutâneos
MEN2B/2A: A tireoidectomia total profilática é a intervenção mais importante. Se o carcinoma medular da tireoide for descoberto antes da metástase, a cirurgia pode proporcionar cura. Há muitos relatos de casos em que o espessamento do nervo corneano levou ao encaminhamento ao oftalmologista e ao diagnóstico precoce do carcinoma medular da tireoide.
MNS: Como não há mutação RET e o risco de tumores endócrinos é baixo, a tireoidectomia total profilática não é obrigatória 1). Recomenda-se acompanhamento regular e aconselhamento genético.
Doença de Refsum: A restrição de ácido fitânico na dieta retarda a progressão dos sintomas
Ceratite por Acanthamoeba: Requer terapia tópica prolongada com polihexametileno biguanida (PHMB) ou clorexidina. Às vezes, é necessária intervenção cirúrgica
Ceratocone: O tratamento é realizado de acordo com o grau de progressão, como lentes de contato, cross-linking corneano e transplante de córnea3)
QPor que a detecção precoce de MEN2B é importante?
A
Na MEN2B, quase 100% dos portadores da mutação desenvolvem carcinoma medular da tireoide, que pode ser fatal se não tratado. O espessamento dos nervos corneanos pode ser observado já aos 2 anos de idade, portanto, os achados oftalmológicos são frequentemente o primeiro indício do diagnóstico de MEN2B. A tireoidectomia total profilática antes da metástase pode curar, e a descoberta do espessamento do nervo corneano pode literalmente salvar a vida do paciente.
Os nervos sensoriais da córnea originam-se do primeiro ramo do nervo trigêmeo (nervo oftálmico V1). Os nervos entram no estroma a partir do limbo corneano, percorrem os dois terços anteriores do estroma, perfuram a membrana de Bowman e formam o plexo nervoso sub-basal imediatamente abaixo da camada de células basais do epitélio2).
Cerca de 60% dos nervos sensoriais da córnea contêm peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), e cerca de 20% contêm substância P2). Eletrofisiologicamente, são classificados em três tipos.
Mecanorreceptores e nociceptores mecânicos (cerca de 20%): Respondem a estímulos mecânicos
Nociceptores polimodais (cerca de 70%): Respondem a estímulos mecânicos, químicos e térmicos, e são a principal força motriz da secreção reflexa de lágrimas2)
Receptores de frio (cerca de 10-15%): Respondem a mudanças de temperatura
A base morfológica do espessamento do nervo corneano varia conforme a doença causadora.
MEN2B: Mutações no proto-oncogene RET causam proliferação de axônios e células de Schwann em tecidos derivados da crista neural. O número de axônios do nervo corneano e células de Schwann aumenta, e o diâmetro do feixe nervoso aumenta.
MNS: Uma mutação de deslocamento de quadro no gene SOS1 está envolvida1). Nenhuma mutação RET é encontrada, mas o fenótipo é semelhante ao espessamento do nervo corneano na MEN2B.
Ceratite por Acanthamoeba: O protozoário se espalha ao longo do nervo corneano, causando infiltrado inflamatório perineural. Isso é observado como neurite corneana radial.
Doença de Hansen (Hanseníase): O bacilo da hanseníase infecta o nervo corneano, causando inchaço do nervo e alterações em forma de rosário.
Anormalidade de mielinização: Quando fibras nervosas normalmente amielínicas na córnea se tornam mielinizadas anormalmente, a reflexão da luz aumenta, dando uma aparência espessada.
Yin e colaboradores relataram o caso de um homem de 41 anos com espessamento do nervo corneano e neuromas conjuntivais, mas sem mutação RET1).
O teste genético identificou uma mutação heterozigótica de deslocamento de quadro no gene SOS1 (c.3263dup). A triagem endócrina mostrou leve elevação da calcitonina, mas exames de imagem da tireoide e TC/RM de cabeça não detectaram lesões tumorais evidentes1).
Este relato indica que, quando há espessamento do nervo corneano e neuromas mucosos, não apenas MEN2B, mas também a possibilidade de MNS deve ser considerada1). Como a tireoidectomia profilática não é obrigatória na MNS, a diferenciação precisa é importante para evitar intervenções invasivas desnecessárias.
A microscopia confocal in vivo (IVCM) está se estabelecendo como uma técnica não invasiva e de alta resolução para avaliar a morfologia do nervo corneano 1). No futuro, indicadores quantitativos como densidade, diâmetro e padrão de ramificação do nervo corneano poderão ser utilizados para triagem e acompanhamento de doenças sistêmicas.
Yin L, Wang YNZ, Zhu J, Tan CY, Sun C, Yao Y. Prominent corneal nerves in pure mucosal neuroma syndrome, a clinical phenotype distinct from multiple endocrine neoplasia type 2B. BMC Ophthalmol. 2023;23:260.
Dartt DA. Neural regulation of lacrimal gland secretory processes: relevance in dry eye diseases. Prog Retin Eye Res. 2009;28(3):155-177.
American Academy of Ophthalmology Corneal/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Corneal Ectasia Preferred Practice Pattern. San Francisco: AAO; 2024.
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