Eine Verdickung der Hornhautnerven (prominent corneal nerves) bezeichnet einen Zustand, bei dem die normalerweise nur in der Peripherie der Hornhaut mit der Spaltlampe sichtbaren Stromanerven dick und auffällig bis zur Mitte der Hornhaut oder in die Pupillarregion hinein beobachtet werden.
Die Hornhaut ist eines der am dichtesten innervierten Gewebe des menschlichen Körpers, mit einer Dichte freier Nervenendigungen, die 300- bis 600-mal höher ist als die der Haut 2). Die sensorischen Nerven der Hornhaut stammen vom ersten Ast des Trigeminusnervs (Nervus ophthalmicus V1). Die langen hinteren Ziliarnerven, Äste des Nervus nasociliaris, durchdringen die Sklera und treten am Limbus in das Stroma ein. Nach radialem Verlauf im Stroma durchdringen sie die Bowman-Schicht und versorgen alle Schichten des Epithels mit freien Nervenendigungen.
Bei gesunden Personen werden die dicksten Hornhautstromanerven (Axonbündel) nur im peripheren Drittel der Hornhaut mit der Spaltlampe beobachtet. Das Vorhandensein verdickter Nerven in der zentralen Hornhaut kann ein frühes Zeichen wichtiger systemischer Erkrankungen sein. Insbesondere die Entdeckung eines nicht diagnostizierten MEN2B kann zu einer lebensrettenden prophylaktischen Thyreoidektomie führen, daher ist die Suche nach der Ursache der Hornhautnervenverdickung äußerst wichtig.
QIst eine Verdickung der Hornhautnerven immer pathologisch?
A
Die Beobachtung dicker Nervenstämme in der äußersten Peripherie der Hornhaut ist normal und nicht pathologisch. Klinisch bedeutsam als „Hornhautnervenverdickung“ ist der Fall, wenn dicke Nerven bis in die normalerweise unsichtbare zentrale Hornhaut oder Pupillarregion reichen. Eine leichte Verdickung kann jedoch eine normale Variante sein und sollte zusammen mit anderen klinischen Befunden und systemischen Symptomen beurteilt werden.
BMC Ophthalmol. 2023 Jun 12; 23:260. Figure 4. PMCID: PMC10258932. License: CC BY.
Mikroskopisches Bild, das einen dicken und deutlichen Verlauf der Hornhautnerven zeigt. Die Verdickung und Schlängelung der Nervenfasern im Stroma werden hervorgehoben.
Die Verdickung der Hornhautnerven selbst ist in der Regel asymptomatisch. Subjektive Symptome, falls vorhanden, gehen auf die zugrunde liegende Erkrankung zurück.
MEN2B : Trockene Augen-Symptome (einschließlich fehlender Tränenfluss beim Weinen)
Spaltlampenbefund : Als dicke weiße linienförmige Strukturen im Hornhautstroma zu beobachten. Sie erstrecken sich normalerweise radial vom Limbus zur Mitte und weisen Verzweigungen auf. Bei MEN2B erreichen sie oft die Pupillenzone.
IVCM-Befund : Ermöglicht die Beurteilung der Mikrostruktur der Hornhautnerven bei bis zu 800-facher Vergrößerung. Bei MNS-Fällen zeigt sich ein hyperreflektives, verdicktes Nervengeflecht im vorderen Stroma mit Verzweigungen, Schlingenbildung und knotigen Erweiterungen1).
Begleitbefunde (MEN2B) : Wellenförmige Verdickung des Lidrandes durch Schleimhautneurome, Ektropium, Bindehautneurome, trockene Augen (bei 67 % der Träger).
Darüber hinaus wurde eine Verdickung der Hornhautnerven auch beim Riley-Day-Syndrom (familiäre Dysautonomie), bei der Lipoidproteinose (kutan-muköse Hyalinose) und bei der kongenitalen Ichthyose berichtet.
QWie unterscheidet man MEN2B vom MNS (Mukosales Neuromsyndrom)?
A
Beide ähneln sich klinisch durch verdickte Hornhautnerven und Schleimhautneurome, aber beim MNS liegt keine RET-Genmutation vor und es treten keine endokrinen Tumoren wie medulläres Schilddrüsenkarzinom oder Phäochromozytom auf. Beim MNS wurden Frameshift-Mutationen im SOS1-Gen berichtet 1). Für die Differentialdiagnose ist ein RET-Gentest unerlässlich und entscheidend für die Entscheidung über die Notwendigkeit einer prophylaktischen totalen Thyreoidektomie.
Spaltlampenmikroskopie : Systematische Untersuchung der gesamten Hornhaut, um das Vorhandensein verdickter Nerven bis zur Mitte zu beurteilen. Die maximale Vergrößerung beträgt etwa 40x, nur dicke Stromanerven sind sichtbar.
In-vivo-Konfokalmikroskopie (IVCM) : Nicht-invasive Beurteilung der Mikrostruktur der Hornhautnerven bei bis zu 800-facher Vergrößerung. Nervendichte, Verlaufsmuster, Verzweigungen, Schlingenbildung und knotige Erweiterungen können quantifiziert werden 1).
RET-Gentest : Wird bei Verdacht auf MEN2 durchgeführt. Für die definitive Diagnose einer MEN2B unerlässlich.
Es gibt Befunde, die eine ähnliche Erscheinung wie eine Verdickung der Hornhautnerven zeigen.
Ähnliche Befunde
Unterscheidungsmerkmale
Geistergefäße
Gefäßbedingt. Dicker und weißer
Gitterlinien (gittrige Dystrophie)
Undurchsichtiger und zahlreicher
Waite-Beckham-Linien
Tiefe vertikale Linien auf Höhe der Descemet-Membran
Die radiale Keratoneuritis ist typisch für eine Acanthamoeba-Keratitis, wurde aber auch bei einer Pseudomonas aeruginosa-Keratitis berichtet, ist also nicht vollständig pathognomonisch.
MEN2B/2A : Die prophylaktische totale Thyreoidektomie ist der wichtigste Eingriff. Wird das medulläre Schilddrüsenkarzinom vor der Metastasierung entdeckt, kann durch die Operation eine Heilung erwartet werden. Es gibt zahlreiche Fallberichte, bei denen der Augenarzt den Patienten aufgrund der Hornhautnervenverdickung überwies und das medulläre Schilddrüsenkarzinom frühzeitig entdeckt wurde.
MNS : Da keine RET-Mutation vorliegt und das Risiko für endokrine Tumoren gering ist, ist eine prophylaktische totale Thyreoidektomie nicht zwingend erforderlich1). Regelmäßige Nachsorge und genetische Beratung werden empfohlen.
Refsum-Krankheit: Einschränkung von Phytansäure in der Nahrung, um das Fortschreiten der Symptome zu verlangsamen
Akanthamöben-Keratitis: Erfordert eine langfristige topische Behandlung mit Polyhexamethylenbiguanid (PHMB) oder Chlorhexidin. Manchmal ist ein chirurgischer Eingriff erforderlich
Keratoconus: Behandlung je nach Fortschritt, einschließlich Kontaktlinsen, Hornhaut-Crosslinking oder Hornhauttransplantation3)
QWarum ist die Früherkennung von MEN2B wichtig?
A
Bei MEN2B entwickeln fast 100 % der Mutationsträger ein medulläres Schilddrüsenkarzinom, das unbehandelt tödlich sein kann. Die Verdickung der Hornhautnerven kann bereits ab dem 2. Lebensjahr festgestellt werden, sodass ophthalmologische Befunde oft der erste Hinweis auf MEN2B sind. Eine prophylaktische totale Thyreoidektomie vor Metastasierung ermöglicht eine Heilung; die Entdeckung einer Hornhautnervenverdickung kann buchstäblich das Leben des Patienten retten.
6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen
Die sensorischen Nerven der Hornhaut stammen vom ersten Ast des Trigeminusnervs (Nervus ophthalmicus V1). Die Nerven treten am Limbus in das Stroma ein, verlaufen in den vorderen zwei Dritteln des Stromas, durchdringen die Bowman-Membran und bilden den subbasalen Nervenplexus direkt unter der Basalzellschicht des Epithels2).
Etwa 60 % der sensorischen Hornhautnerven enthalten Calcitonin-Gen-verwandtes Peptid (CGRP) und etwa 20 % enthalten Substanz P2). Elektrophysiologisch werden sie in drei Typen eingeteilt.
Mechanorezeptoren und mechanische Nozizeptoren (etwa 20 %): Reagieren auf mechanische Reize
Polymodale Nozizeptoren (etwa 70 %): Reagieren auf mechanische, chemische und thermische Reize und sind der Hauptantrieb für die reflektorische Tränensekretion2)
Kälterezeptoren (ca. 10–15 %): Reagieren auf Temperaturänderungen
Die morphologische Grundlage verdickter Hornhautnerven variiert je nach Grunderkrankung.
MEN2B: Mutationen des RET-Protoonkogens führen zur Proliferation von Axonen und Schwann-Zellen in Geweben, die von der Neuralleiste abstammen. Die Anzahl der Axone und Schwann-Zellen in den Hornhautnerven nimmt zu, wodurch der Durchmesser der Nervenbündel vergrößert wird.
MNS: Eine Frameshift-Mutation im SOS1-Gen ist beteiligt1). Es werden keine RET-Mutationen gefunden, aber der Phänotyp zeigt eine ähnliche Hornhautnervenverdickung wie bei MEN2B.
Akanthamöben-Keratitis: Der Parasit breitet sich entlang der Hornhautnerven aus und verursacht eine perineurale entzündliche Infiltration. Dies wird als radiale Keratoneuritis beobachtet.
Morbus Hansen: Mycobacterium leprae infiziert die Hornhautnerven und verursacht eine Schwellung und perlschnurartige Veränderung der Nerven.
Myelinisierungsanomalie: Wenn normalerweise unmyelinisierte Nervenfasern in der Hornhaut abnormal myelinisiert werden, nimmt die Lichtreflexion zu und sie erscheinen verdickt.
Yin et al. berichteten über einen 41-jährigen Mann mit verdickten Hornhautnerven und konjunktivalen Neuromen, jedoch ohne RET-Mutation1).
Gentests identifizierten eine heterozygote Frameshift-Mutation (c.3263dup) im SOS1-Gen. Das endokrine Screening zeigte einen leicht erhöhten Calcitoninspiegel, aber bildgebende Verfahren der Schilddrüse und CT/MRT des Kopfes ergaben keine offensichtlichen tumorösen Läsionen1).
Dieser Bericht zeigt, dass bei Vorliegen einer Hornhautnervenverdickung und mukosaler Neurome nicht nur MEN2B, sondern auch die Möglichkeit eines MNS in Betracht gezogen werden sollte1). Da bei MNS eine prophylaktische totale Thyreoidektomie nicht zwingend erforderlich ist, ist eine genaue Differenzierung wichtig, um übermäßige invasive Eingriffe zu vermeiden.
Quantitative Bewertung der Hornhautnerven mittels IVCM
Die In-vivo-Konfokalmikroskopie (IVCM) etabliert sich als nicht-invasive und hochauflösende Technik zur Beurteilung der Morphologie der Hornhautnerven 1). In Zukunft könnten quantitative Indikatoren wie Dichte, Durchmesser und Verzweigungsmuster der Hornhautnerven für das Screening und die Nachsorge systemischer Erkrankungen genutzt werden.
Yin L, Wang YNZ, Zhu J, Tan CY, Sun C, Yao Y. Prominent corneal nerves in pure mucosal neuroma syndrome, a clinical phenotype distinct from multiple endocrine neoplasia type 2B. BMC Ophthalmol. 2023;23:260.
Dartt DA. Neural regulation of lacrimal gland secretory processes: relevance in dry eye diseases. Prog Retin Eye Res. 2009;28(3):155-177.
American Academy of Ophthalmology Corneal/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Corneal Ectasia Preferred Practice Pattern. San Francisco: AAO; 2024.
Kopieren Sie den Artikeltext und fügen Sie ihn in den KI-Assistenten Ihrer Wahl ein.
Artikel in die Zwischenablage kopiert
Öffnen Sie unten einen KI-Assistenten und fügen Sie den kopierten Text in den Chat ein.
