Утолщение роговичных нервов

Ключевые моменты с первого взгляда

Основные моменты этого клинического признака

• Клинический признак, при котором толстые, заметные роговичные нервы наблюдаются вплоть до центра роговицы.
• Означает состояние, при котором стромальные нервы, обычно видимые только в периферической трети роговицы, видны вплоть до центра.
• Наблюдается при системных заболеваниях, таких как MEN2B, болезнь Рефсума, NF1, а также при заболеваниях роговицы, таких как кератоконус и акантамебный кератит.
• Встречается почти у 100% носителей MEN2B и является ранним признаком смертельной медуллярной карциномы щитовидной железы.
• Конфокальная микроскопия in vivo (IVCM) позволяет детально оценить состояние при увеличении до 800 раз.
• Важны дифференциация причины заболевания и направление на соответствующее обследование.

1. Что такое утолщение роговичных нервов?

Утолщение роговичных нервов (prominent corneal nerves) — это состояние, при котором стромальные роговичные нервы, обычно видимые только в периферической части роговицы при осмотре с помощью щелевой лампы, наблюдаются толстыми и заметными вплоть до центра роговицы или зрачковой области.

Роговица является одной из наиболее иннервируемых тканей человеческого тела, плотность свободных нервных окончаний в ней в 300–600 раз выше, чем в коже ²⁾. Чувствительные нервы роговицы происходят от первой ветви тройничного нерва (глазной нерв V1). Длинные задние ресничные нервы, ветви носоресничного нерва, проникают через склеру и входят в строму в области лимба. После радиального прохождения в строме они проникают через слой Боумена и обеспечивают свободными нервными окончаниями все слои эпителия.

У здоровых людей самые толстые стромальные нервы роговицы (аксональные пучки) наблюдаются с помощью щелевой лампы только в периферической трети роговицы. Наличие утолщенных нервов в центральной роговице может быть ранним признаком важных системных заболеваний. В частности, обнаружение недиагностированного MEN2B может привести к спасительной профилактической тиреоидэктомии, поэтому поиск причины утолщения роговичных нервов чрезвычайно важен.

Q Всегда ли утолщение роговичных нервов является патологическим?

A

Наблюдение толстых нервных стволов в самой периферии роговицы является нормальным и не патологическим. Клинически значимым как «утолщение роговичных нервов» является случай, когда толстые нервы простираются до обычно невидимой центральной роговицы или зрачковой области. Однако легкое утолщение может быть вариантом нормы и должно оцениваться в сочетании с другими клиническими признаками и системными симптомами.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Изображение выступающих роговичных нервов

BMC Ophthalmol. 2023 Jun 12; 23:260. Figure 4. PMCID: PMC10258932. License: CC BY.

Микроскопическое изображение, показывающее толстый и четкий ход роговичных нервов. Подчеркнуты утолщение и извитость нервных волокон в строме.

Субъективные симптомы

Само по себе утолщение роговичных нервов обычно протекает бессимптомно. Субъективные симптомы, если они присутствуют, обусловлены основным заболеванием.

• MEN2B : Симптомы сухого глаза (включая отсутствие слез при плаче)
• Акантамебный кератит : Сильная боль в глазу и светобоязнь
• Болезнь Рефсума : Куриная слепота, снижение зрения
• Синдром Райли-Дея : Алакримия, снижение чувствительности роговицы

Клинические признаки

• Данные щелевой лампы : Наблюдаются в виде толстых белых линейных структур в строме роговицы. Обычно они распространяются радиально от лимба к центру, с разветвлениями. При MEN2B часто достигают зрачковой зоны.
• Данные IVCM : Позволяет оценить микроструктуру роговичных нервов при увеличении до 800 раз. В случаях MNS в передней строме выявляется гиперрефлективное утолщенное нервное сплетение с разветвлениями, петлеобразованием и узловатыми расширениями¹⁾.
• Сопутствующие признаки (MEN2B) : Волнистое утолщение края века из-за слизистых невром, эктропион, конъюнктивальные невромы, сухость глаза (у 67% носителей).

3. Причины и факторы риска

Утолщение роговичных нервов может быть вызвано как системными заболеваниями, так и заболеваниями самой роговицы.

Утолщение роговичных нервов вследствие системных заболеваний

MEN2B: мутация гена RET. Встречается почти у 100% носителей. Ассоциирована с медуллярным раком щитовидной железы и феохромоцитомой.

MEN2A: мутация гена RET. Реже и менее выражена, чем MEN2B, но требует аналогичного обследования.

Синдром слизистых невром (MNS): мутация SOS1. Мутации RET нет. Без ассоциации с эндокринными опухолями ¹⁾.

Болезнь Рефсума: мутация генов PHYH/PEX7. Накопление фитановой кислоты. Ассоциирована с пигментным ретинитом и ихтиозом.

NF1: аномалия 17q11.2. Характеризуется пятнами цвета кофе с молоком и узелками Лиша. Утолщение роговичных нервов отмечается в 0,5–22% случаев.

Утолщение роговичных нервов вследствие заболеваний роговицы

Кератоконус: роговичные нервы утолщаются из-за переднего выпячивания роговицы ³⁾.

Акантамебный кератит: проявляется в виде радиального кератита с периневральной инфильтрацией.

Эндотелиальная дистрофия Фукса: может сопровождаться утолщением роговичных нервов.

Задняя полиморфная дистрофия роговицы: сообщалось об утолщении роговичных нервов.

Герпетический кератит: ассоциирован с простым герпесом и опоясывающим герпесом.

Заболевание	Тип наследования	Характерные признаки
MEN2B	AD (RET)	Слизистые невромы, марфаноидный тип телосложения
MNS	AD (SOS1)	Слизистые невромы присутствуют, эндокринных опухолей нет
Болезнь Рефсума	AR	Пигментный ретинит, ихтиоз
NF1	AD	Пятна цвета кофе с молоком, узелки Лиша
Лепра	Инфекция	Четкообразное утолщение роговичных нервов

Кроме того, утолщение роговичных нервов описано при синдроме Райли-Дея (семейная вегетативная дисфункция), липоидном протеинозе (кожно-слизистый гиалиноз) и врожденном ихтиозе.

Q Как отличить MEN2B от MNS (синдром слизистых невром)?

A

Оба состояния клинически схожи наличием утолщенных роговичных нервов и слизистых невром, но при MNS отсутствует мутация гена RET и не развиваются эндокринные опухоли, такие как медуллярный рак щитовидной железы или феохромоцитома. При MNS описаны мутации сдвига рамки считывания в гене SOS1 ¹⁾. Для дифференциальной диагностики необходимо генетическое тестирование RET, которое имеет решающее значение для определения необходимости профилактической тотальной тиреоидэктомии.

Если вы заметили утолщение роговичных нервов

• Если толстые белые линии видны до центра роговицы, это может быть ранним признаком системного заболевания.
• Особенно если у ребенка обнаружены утолщенные нервы в роговице, следует заподозрить MEN2B и немедленно провести обследование.
• При MEN2B профилактическая тотальная тиреоидэктомия может предотвратить медуллярный рак щитовидной железы.

4. Диагностика и методы обследования

Базовая оценка

• Щелевая биомикроскопия : Систематический осмотр всей роговицы для оценки наличия утолщенных нервов, достигающих центра. Максимальное увеличение около 40x, видны только толстые стромальные нервы.
• Конфокальная микроскопия in vivo (IVCM) : Неинвазивная оценка микроструктуры роговичных нервов при увеличении до 800x. Позволяет количественно оценить плотность нервов, характер хода, ветвление, образование петель и узловые расширения ¹⁾.
• Генетическое тестирование RET : Проводится при подозрении на MEN2. Обязательно для окончательной диагностики MEN2B.
• Эндокринологический скрининг : Определение кальцитонина, УЗИ щитовидной железы, МРТ надпочечников и др.
• Общее обследование : Поиск слизистых невром полости рта, марфаноидного телосложения, пятен цвета кофе с молоком, узелков Лиша, кожных проявлений.

Дифференциальный диагноз

Существуют признаки, внешне напоминающие утолщение роговичных нервов.

Сходные признаки	Дифференциальные признаки
Сосуды-призраки	Сосудистого происхождения. Более толстые и белые
Решетчатые линии (решетчатая дистрофия)	Более непрозрачные и многочисленные
Линии Уэйта-Бекхэма	Глубокие вертикальные линии на уровне десцеметовой мембраны

Радиальный кератоневрит типичен для акантамебного кератита, но также описан при кератите, вызванном синегнойной палочкой, поэтому не является полностью патогномоничным.

5. Стандартное лечение

Прямого лечения самого утолщения роговичных нервов не существует. Основное лечение направлено на основное заболевание.

Лечение системных заболеваний

• MEN2B/2A : Профилактическая тотальная тиреоидэктомия является наиболее важным вмешательством. Если медуллярный рак щитовидной железы обнаружен до стадии метастазирования, операция может привести к излечению. Имеется много сообщений о случаях, когда офтальмолог направлял пациента после выявления утолщения роговичных нервов, что приводило к раннему выявлению медуллярного рака щитовидной железы.
• MNS : При отсутствии мутации RET и низком риске сопутствующих эндокринных опухолей профилактическая тотальная тиреоидэктомия не обязательна¹⁾. Рекомендуются регулярное наблюдение и генетическое консультирование.
• Болезнь Рефсума: ограничение фитановой кислоты в рационе для замедления прогрессирования симптомов

Лечение заболеваний роговицы

• Акантамебный кератит: требует длительного местного лечения полигексаметиленбигуанидом (PHMB) или хлоргексидином. Иногда необходимо хирургическое вмешательство
• Кератоконус: лечение в зависимости от стадии, включая контактные линзы, кросслинкинг роговицы или трансплантацию роговицы³⁾

Обследование на MEN2B обязательно

При обнаружении утолщения роговичных нервов, особенно в сочетании с мукозными невромами или марфаноидным фенотипом, следует заподозрить MEN2B и направить пациента к эндокринологу и генетику. Почти у 100% носителей мутации MEN2B развивается медуллярный рак щитовидной железы, поэтому раннее выявление и профилактическая операция могут спасти жизнь.

Q Почему важно раннее выявление MEN2B?

A

При MEN2B почти у 100% носителей мутации развивается медуллярный рак щитовидной железы, который без лечения может привести к летальному исходу. Утолщение роговичных нервов может наблюдаться уже с 2-летнего возраста, поэтому офтальмологические находки часто являются первым признаком MEN2B. Профилактическая тотальная тиреоидэктомия до метастазирования позволяет добиться излечения; обнаружение утолщения роговичных нервов может буквально спасти жизнь пациента.

---

6. Патофизиология и детальные механизмы развития

Нормальная структура роговичных нервов

Чувствительные нервы роговицы происходят от первой ветви тройничного нерва (глазной нерв V1). Нервы, проникающие в строму в области лимба, проходят в передних двух третях стромы, проникают через боуменову мембрану и образуют суббазальное нервное сплетение непосредственно под базальным слоем эпителия²⁾.

Около 60% чувствительных нервов роговицы содержат кальцитонин-ген-связанный пептид (CGRP), а около 20% содержат субстанцию P²⁾. Электрофизиологически они делятся на три типа.

• Механорецепторы и механические ноцицепторы (около 20%): реагируют на механические стимулы
• Полимодальные ноцицепторы (около 70%): реагируют на механические, химические и термические стимулы и являются основной движущей силой рефлекторного слезоотделения²⁾
• Холодовые рецепторы (около 10–15%): реагируют на изменения температуры

Механизм утолщения роговичных нервов

Морфологическая основа утолщенных роговичных нервов различается в зависимости от основного заболевания.

• MEN2B: Мутация протоонкогена RET приводит к пролиферации аксонов и клеток Шванна в тканях, происходящих из нервного гребня. Количество аксонов и клеток Шванна в роговичных нервах увеличивается, что приводит к увеличению диаметра нервных пучков.
• MNS: Вовлечена мутация сдвига рамки считывания в гене SOS1¹⁾. Мутации RET не обнаружены, но фенотип проявляет утолщение роговичных нервов, сходное с MEN2B.
• Акантамебный кератит: Простейшие распространяются вдоль роговичных нервов, вызывая периневральную воспалительную инфильтрацию. Это наблюдается как радиальный кератоневрит.
• Болезнь Гансена: Mycobacterium leprae инфицирует роговичные нервы, вызывая их набухание и четкообразное изменение.
• Аномалия миелинизации: Когда обычно немиелинизированные нервные волокна в роговице аномально миелинизируются, отражение света увеличивается, и они выглядят утолщенными.

---

7. Последние исследования и перспективы

Мутация SOS1 и синдром мукозальной невромы (MNS)

Yin и соавт. сообщили о случае 41-летнего мужчины с утолщенными роговичными нервами и конъюнктивальными невромами, но без мутации RET¹⁾.

Генетическое тестирование выявило гетерозиготную мутацию сдвига рамки считывания (c.3263dup) в гене SOS1. Эндокринологический скрининг показал незначительное повышение кальцитонина, однако визуализация щитовидной железы и КТ/МРТ головы не выявили явных опухолевых поражений¹⁾.

Это сообщение указывает на то, что при наличии утолщения роговичных нервов и мукозальных невром следует рассматривать не только MEN2B, но и возможность MNS¹⁾. Поскольку при MNS профилактическая тотальная тиреоидэктомия не обязательна, точная дифференциация важна для предотвращения излишних инвазивных вмешательств.

Количественная оценка роговичных нервов с помощью IVCM

Прижизненная конфокальная микроскопия (IVCM) утверждается как неинвазивный метод высокого разрешения для оценки морфологии роговичных нервов ¹⁾. В будущем количественные показатели, такие как плотность, диаметр и характер ветвления роговичных нервов, могут быть использованы для скрининга и наблюдения системных заболеваний.

Отказ от ответственности

Содержание данной статьи предназначено только для медицинской информации и не предоставляет индивидуальную диагностику или лечение. При обнаружении утолщения роговичных нервов обратитесь к офтальмологу для обследования на предмет основного заболевания.

---

8. Список литературы

1. Yin L, Wang YNZ, Zhu J, Tan CY, Sun C, Yao Y. Prominent corneal nerves in pure mucosal neuroma syndrome, a clinical phenotype distinct from multiple endocrine neoplasia type 2B. BMC Ophthalmol. 2023;23:260.
2. Dartt DA. Neural regulation of lacrimal gland secretory processes: relevance in dry eye diseases. Prog Retin Eye Res. 2009;28(3):155-177.
3. American Academy of Ophthalmology Corneal/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Corneal Ectasia Preferred Practice Pattern. San Francisco: AAO; 2024.