全身性疾病導致的角膜神經增厚
MEN2B：RET基因突變。幾乎100%的攜帶者出現。合併甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細胞瘤。
MEN2A：RET基因突變。比MEN2B發生率低且程度輕，但需要同樣的檢查。
黏膜神經瘤症候群（MNS）：SOS1突變。無RET突變。不合併內分泌腫瘤1)。
雷夫敘姆病：PHYH/PEX7基因突變。植烷酸積累。合併視網膜色素變性和魚鱗癬。
NF1：17q11.2異常。特徵為咖啡斑和Lisch結節。角膜神經增厚報告率為0.5%～22%。
角膜神經增厚
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是角膜神經肥厚？
Section titled “1. 什麼是角膜神經肥厚？”角膜神經肥厚（prominent corneal nerves）是指通常僅在角膜周邊部透過裂隙燈顯微鏡可見的角膜基質神經，在角膜中央部或瞳孔區域變得粗大、明顯的狀態。
角膜是人體神經支配最豐富的組織之一，游離神經末梢的密度是皮膚的300～600倍2)。角膜的感覺神經來源於三叉神經第一支（眼神經V1）。鼻睫神經的分支——長後睫狀神經穿過鞏膜，從角膜緣進入基質。在基質內放射狀走行後，穿過鮑曼層，向上皮全層提供游離神經末梢。
在健康人中，最粗的角膜基質神經（軸索束）僅在角膜周邊1/3處可透過裂隙燈顯微鏡觀察到。如果在角膜中央部發現肥厚的神經，可能是重要全身性疾病的早期徵兆。特別是發現未診斷的MEN2B可透過預防性甲狀腺全切除術挽救生命，因此尋找角膜神經肥厚的原因極為重要。
Q
角膜神經肥厚一定是病理性的嗎？
A
在角膜最周邊部觀察到粗大的神經幹是正常的，並非病理性。臨床上具有意義的「角膜神經肥厚」是指通常不可見的角膜中央部或瞳孔區域出現粗大神經的情況。但輕度肥厚也可能是正常變異，需要結合其他臨床所見和全身症狀進行評估。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”
BMC Ophthalmol. 2023 Jun 12; 23:260. Figure 4. PMCID: PMC10258932. License: CC BY.
顯微鏡影像顯示角膜神經走行粗大且清晰。強調了角膜基質內神經纖維的增厚與迂曲。
角膜神經增厚本身通常無症狀。若有自覺症狀，則源自原發疾病。
- 裂隙燈顯微鏡所見：觀察為角膜基質內走行的粗大白色線狀結構。通常從角膜緣向中央放射狀延伸，伴有分支。在MEN2B中常到達瞳孔區。
- IVCM所見：可在高達800倍放大倍率下評估角膜神經微結構。在MNS病例中，前基質可見高反射增厚的神經叢，顯示分支、環狀形成和結節樣擴張 1)
- 伴隨所見（MEN2B）：眼瞼緣黏膜神經瘤導致的波浪狀增厚與眼瞼外翻、結膜神經瘤、乾眼（67%攜帶者）
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”角膜神經增厚可由全身疾病和角膜本身疾病引起。
角膜疾病導致的角膜神經增厚
圓錐角膜：角膜前表面向前突出，伴隨角膜神經增厚3)。
棘阿米巴角膜炎：表現為放射狀角膜神經炎，伴有神經周圍浸潤。
Fuchs角膜內皮營養不良：可能伴有角膜神經增厚。
後部多形性角膜營養不良：已有角膜神經增厚的報導。
疱疹性角膜炎：與單純疱疹和帶狀疱疹相關。
| 疾病 | 遺傳方式 | 特徵性發現 |
|---|---|---|
| MEN2B | AD（RET） | 黏膜神經瘤、馬凡樣體型 |
| MNS | AD（SOS1） | 有黏膜神經瘤，無內分泌腫瘤 |
| 雷夫敘姆病 | AR | 視網膜色素變性、魚鱗癬 |
| NF1 | AD | 咖啡牛奶斑、利施結節 |
| 痲瘋病 | 感染性疾病 | 串珠狀角膜神經增厚 |
此外，在萊利-戴症候群（家族性自主神經失調症）、類脂質蛋白沉積症（皮膚黏膜透明變性）和先天性魚鱗癬中也報告有角膜神經增厚。
Q
如何鑑別MEN2B和MNS（黏膜神經瘤症候群）？
A
兩者在臨床上相似，均表現為角膜神經增厚和黏膜神經瘤，但MNS無RET基因突變，且不併發甲狀腺髓樣癌或嗜鉻細胞瘤等內分泌腫瘤。MNS中已報告有SOS1基因的框移突變1)。鑑別診斷必須進行RET基因檢測，這對於決定是否需要預防性甲狀腺全切除術至關重要。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”- 裂隙燈顯微鏡檢查：系統觀察整個角膜，評估是否存在延伸至中央區的增厚神經。放大倍率最高約40倍，僅能觀察到粗大的基質神經。
- 活體共聚焦顯微鏡（IVCM）：以高達800倍的放大倍率非侵入性評估角膜神經的微細結構。可量化神經密度、走行模式、分支、環狀形成和結節狀擴張1)。
- RET基因檢測：懷疑MEN2時進行。對MEN2B的確診至關重要。
- 內分泌篩查：包括降鈣素測定、甲狀腺超音波和腎上腺MRI。
- 全身檢查：檢查口腔黏膜神經瘤、馬凡樣體型、咖啡斑、Lisch結節和皮膚表現。
存在與角膜神經增厚外觀相似的所見。
| 類似所見 | 鑑別要點 |
|---|---|
| 鬼影血管 | 血管來源；更粗更白 |
| 格子狀線（格子狀營養不良） | 更不透明且重疊較多 |
| Waite-Beckham線 | 位於Descemet膜水平的深垂直紋 |
放射狀角膜神經炎是棘阿米巴角膜炎的典型表現，但也見於綠膿桿菌角膜炎，並非完全具有病徵性。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”角膜神經增厚本身沒有直接的治療方法。治療主要針對原發疾病。
全身疾病的治療
Section titled “全身疾病的治療”- MEN2B/2A：預防性甲狀腺全切除術是最重要的介入措施。如果在甲狀腺髓樣癌轉移前發現，手術有望根治。有許多病例報告指出，眼科醫師以角膜神經增厚為線索轉診，從而早期發現甲狀腺髓樣癌。
- MNS：由於無RET突變且內分泌腫瘤合併風險低，預防性甲狀腺全切除術並非必需1)。建議定期追蹤和遺傳諮詢。
- 雷夫蘇姆病：透過限制飲食中的植烷酸來抑制症狀進展。
角膜疾病的治療
Section titled “角膜疾病的治療”
Q
為什麼早期發現MEN2B很重要？
A
在MEN2B中，幾乎100%的突變攜帶者會發展為甲狀腺髓樣癌，如果不治療可能致命。角膜神經增厚最早可在2歲時觀察到，因此眼科表現常成為診斷MEN2B的首個線索。在轉移前進行預防性甲狀腺全切除術可以根治，發現角膜神經增厚確實可以挽救患者的生命。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”角膜神經的正常結構
Section titled “角膜神經的正常結構”角膜的感覺神經來源於三叉神經第一支（眼神經V1）。從角膜緣進入基質的神經在基質前2/3走行，然後穿過鮑曼層，在上皮基底細胞層正下方形成基底下神經叢2)。
約60%的角膜感覺神經含有降鈣素基因相關肽（CGRP），約20%含有P物質2)。電生理學上分為三種類型。
- 機械感受器/機械性傷害感受器（約20%）：對機械刺激有反應。
- 多覺型傷害感受器（約70%）：對機械、化學和溫度刺激有反應，是反射性淚液分泌的主要驅動力2)。
- 冷覺受器（約10-15%）：對溫度變化作出反應
角膜神經增厚的機轉
Section titled “角膜神經增厚的機轉”增厚的角膜神經的形態學基礎因原發疾病而異。
- MEN2B：RET原癌基因突變導致神經嵴細胞來源的組織中軸突和許旺細胞增生。角膜神經的軸突數量和許旺細胞增加，導致神經束直徑增大。
- MNS：涉及SOS1基因的框移突變1)。雖未發現RET突變，但表現型與MEN2B相似的角膜神經增厚。
- 棘阿米巴角膜炎：原蟲沿角膜神經擴散，引起神經周圍發炎浸潤。這表現為放射狀角膜神經炎。
- 痲瘋病：痲瘋桿菌感染角膜神經，導致神經腫脹和串珠狀變化。
- 髓鞘形成異常：正常情況下角膜內無髓鞘的神經纖維異常髓鞘化時，光反射增加，呈現增厚的外觀。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”SOS1突變與黏膜神經瘤症候群（MNS）
Section titled “SOS1突變與黏膜神經瘤症候群（MNS）”Yin等人報告了一例41歲男性，表現為角膜神經增厚和結膜神經瘤，但無RET突變1)。
基因檢測發現SOS1基因雜合框移突變（c.3263dup）。內分泌篩查顯示降鈣素輕度升高，但甲狀腺影像學檢查和頭部CT/MRI未發現明顯腫瘤性病變1)。
該報告表明，當出現角膜神經增厚和黏膜神經瘤時，不僅應考慮MEN2B，還應考慮MNS的可能性1)。由於MNS不需要預防性甲狀腺全切除術，準確鑑別對於避免過度侵入性干預至關重要。
IVCM對角膜神經的定量評估
Section titled “IVCM對角膜神經的定量評估”活體共軛焦顯微鏡（IVCM）正逐漸成為一種非侵入性、高解析度評估角膜神經形態的技術1)。未來，角膜神經密度、直徑和分支模式的定量指標可能用於全身性疾病的篩查和追蹤。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Yin L, Wang Y, Zhu J, Tan CY, Sun C, Yao Y. Prominent corneal nerves in pure mucosal neuroma syndrome, a clinical phenotype distinct from multiple endocrine neoplasia type 2B. BMC ophthalmology. 2023;23(1):260. doi:10.1186/s12886-023-03005-0. PMID:37303040; PMCID:PMC10258932.
- Dartt DA. Neural regulation of lacrimal gland secretory processes: relevance in dry eye diseases. Progress in retinal and eye research. 2009;28(3):155-77. doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.003. PMID:19376264; PMCID:PMC3652637.
- Jhanji V, Ahmad S, Amescua G, et al. Corneal Ectasia Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024 Apr;131(4):P205-P246. doi:10.1016/j.ophtha.2023.12.038. PMID:38349299.