多恩蜂巢狀視網膜失養症

一目瞭然的要點

本疾病的要點

• 多恩蜂巢狀視網膜營養不良（DHRD）是一種由EFEMP1基因R345W突變引起的體染色體顯性遺傳性視網膜營養不良。
• 特徵性表現為從後極部和視乳頭周圍沿血管弓呈放射狀排列的玻璃膜疣。
• 年齡相關性黃斑部退化（AMD）在臨床上相似，兩者具有共同的病理特徵：玻璃膜疣、Bruch膜增厚、RPE萎縮和補體活化。
• 40至50歲出現視力下降、視物變形等症狀，進展期可能合併脈絡膜新生血管（CNVM）。
• EFEMP1基因檢測有助於確診。
• 抗VEGF玻璃體內注射是CNVM的治療選擇之一。
• 奈秒雷射（2RT）治療在病例報告中顯示功能改善，但尚未確立為標準治療。

1. 什麼是Doyne蜂巢狀視網膜營養不良？

多英蜂巢狀視網膜營養不良（Doyne Honeycomb Retinal Dystrophy; DHRD）是一種體染色體顯性遺傳的視網膜營養不良，特徵為後極部和視乳頭周圍有白色玻璃膜疣樣沉積物呈放射狀排列。別名也稱為「Malattia Leventinese（MLVT）」和「家族性顯性玻璃膜疣」。OMIM編號為#126600。¹⁾

1899年，英國眼科醫生Robert Doyne在四姐妹中發現此表現，並首次描述為「蜂巢狀圖案」。1925年，瑞士的Vogt在Leventine山谷報告了相同表型，並命名為「Malattia Leventinese」。1999年，Stone等人在DHRD和MLVT兩個家系中均鑑定出EFEMP1基因的同一突變（R345W），證明兩者為同一疾病。

致病基因位於染色體2p16.1上的EFEMP1（含EGF的fibulin樣細胞外基質蛋白1），編碼fibulin 3蛋白。²⁾ 此錯義突變Arg345Trp（R345W）導致Bruch膜和視網膜色素上皮（RPE）之間出現異常沉積物，形成玻璃膜疣。¹⁾ 與年齡相關性黃斑部退化共有玻璃膜疣、Bruch膜增厚、RPE萎縮和補體活化等共同病理特徵。¹⁾

Q DHRD與年齡相關性黃斑部退化有何不同？

A

年齡相關性黃斑部退化是一種以老化為主因的多因素疾病，發生於老年人。而DHRD由EFEMP1的R345W突變這一單基因突變引起，症狀出現在青中年（40-50歲），伴有家族史，呈體染色體顯性遺傳。玻璃膜疣的分佈特徵為後極部和視乳頭周圍的放射狀排列。兩者在玻璃膜疣形成、Bruch膜變化和RPE萎縮方面具有共同的病理途徑，因此DHRD也被視為年齡相關性黃斑部退化的研究模型。

2. 主要症狀和臨床所見

Kaiyan Zhang; Xuyang Sun; Yingying Chen; Qionglei Zhong; Lin Lin; Yuan Gao; Fanlin Hong. Doyne honeycomb retinal dystrophy/malattia leventinese induced by EFEMP1 mutation in a Chinese family. BMC Ophthalmol. 2018 Dec 12; 18:318. Figure 3. PMCID: PMC6292057. License: CC BY.

OCT掃描。在RPE下方觀察到高反射性增厚，伴有波浪狀隆起（a：右眼；b：左眼）

自覺症狀

早期多無症狀。40至50歲時出現以下症狀。

• 霧視、中心視力模糊：可能伴有對比度感知下降。¹⁾
• 視物變形：自覺中心區域扭曲。
• 暗點：表現為中心或旁中心暗點。
• 色覺異常：在進展期出現。
• 視力下降：合併CNVM時會導致明顯的視力下降。進展期視力可能降至20/200以下。²⁾

臨床所見

早期至中期所見

後極部及視乳頭周圍的玻璃膜疣：沿血管弓早期出現的玻璃膜疣。放射狀排列為其特徵。¹⁾

兩種玻璃膜疣型態：可見兩種型態：大的圓形玻璃膜疣和小的放射狀玻璃膜疣。²⁾

OCT發現：顯示RPE/Bruch膜複合體瀰漫性變化。神經感覺層相對保留。確認有玻璃膜疣樣PED和雙層徵。¹⁾²⁾

進展期發現

玻璃膜疣融合和色素變化：玻璃膜疣融合，RPE出現色素異常。²⁾

RPE萎縮和瘢痕化：可能進展為中心性地圖狀萎縮。²⁾

CNVM併發症：罕見但為視力下降的主要原因。可能表現為纖維血管性PED。²⁾

視網膜電圖振幅降低：全視野視網膜電圖確認振幅降低。¹⁾

多模態影像評估對診斷和追蹤有用。²⁾ 眼底自體螢光（FAF）顯示，玻璃膜疣區域呈高自體螢光，RPE萎縮區域呈低自體螢光。²⁾ 閃爍閾值檢查（FDT）可檢測視野敏感度下降。¹⁾

Q 症狀嚴重程度有個人差異嗎？

A

即使在同一家族內，嚴重程度也有差異。部分病例在進展期仍能維持良好視力，而合併CNVM的病例可能出現急劇視力下降。定期眼底檢查對早期發現CNVM很重要。

3. 原因與風險因素

DHRD是由單一基因突變引起的體染色體顯性遺傳疾病。遺傳資訊如下所示。

以下為遺傳資訊概述。

項目	內容
致病基因	EFEMP1（2p16.1）
突變	外顯子10，R345W
遺傳模式	體染色體顯性
編碼蛋白	Fibulin 3

EFEMP1編碼含EGF的纖蛋白樣細胞外基質蛋白1，作為Bruch膜的細胞外基質成分發揮作用。R345W突變導致蛋白質折疊異常，引起RPE與Bruch膜之間基底層沉積物積聚。¹⁾ 此外，EFEMP1突變被認為通過抑制EGFR信號傳導來抑制參與膽固醇外排的CES1，從而促進脂質積聚。在年齡相關性黃斑變性和DHRD的小鼠模型中也觀察到補體活化增強。¹⁾

預防與日常照護

• 由於DHRD是遺傳性疾病，目前尚無預防其發病的方法。
• 建議確診EFEMP1突變患者的子女和兄弟姐妹接受眼科篩檢。
• 定期進行眼底檢查，努力早期發現CNVM。
• 如果感覺視力變化或視物變形，請立即就醫。

4. 診斷與檢查方法

DHRD的診斷始於對年輕發病、家族史和特徵性玻璃膜疣分佈模式的識別。²⁾ 多模態影像學評估與基因檢測相結合有助於確診。²⁾

診斷方法

• 模式識別：年輕（40-50歲）發病、雙眼對稱、後極部至視乳頭周圍的放射狀玻璃膜疣分佈是診斷線索。²⁾
• OCT：評估RPE/Bruch膜複合體變化、玻璃膜疣樣PED、雙層徵、神經感覺層保留。²⁾
• 眼底自發螢光（FAF）：評估玻璃膜疣的高自發螢光和RPE萎縮區的低自發螢光模式。²⁾
• 基因檢測：使用NextSeq 550（Illumina）進行次世代定序，確認EFEMP1突變（覆蓋度≥20×）。根據ACMG指南，c.1033C>T（R345W）被分類為致病性變異（PM2、PP3、PP5標準）。¹⁾

鑑別診斷

與顯示類似眼底表現的疾病進行鑑別很重要。

疾病	特徵	鑑別要點
年齡相關性黃斑部病變	老年發病、多因素	發病年齡、無家族史
Sorsby變性	TIMP3突變	網狀玻璃膜疣
Stargardt病	ABCA4突變	黃斑部斑點
第二型膜增生性腎小球腎炎	全身性疾病	伴有腎功能異常

Q 基因檢測是否一定需要才能確診？

A

如果臨床表現典型（年輕發病、雙眼對稱性後極部玻璃膜疣、家族史），無需基因檢測即可做出臨床診斷。但為了確診、家族篩查和遺傳諮詢，建議確認EFEMP1的R345W突變。

5. 標準治療方法

目前DHRD尚無確立的疾病修飾療法。治療方針根據是否合併CNVM而有所不同。

未合併CNVM時

• 定期追蹤：透過眼底檢查和OCT進行追蹤，旨在早期發現CNVM。
• 視覺復健：若晚期視力顯著下降，可提供視覺復健和行動訓練。²⁾

合併CNVM時

玻璃體內抗VEGF注射是合併CNVM病例的治療選擇。使用雷珠單抗（0.5mg）玻璃體內注射，注射後報告視力改善和漿液性視網膜剝離（SRF）消失。²⁾

Parameswarappa和Rani報告了一名44歲女性（DHRD），合併1型脈絡膜新生血管膜，單次注射雷珠單抗後，BCVA從20/40改善至20/30，SRF消失。²⁾ 也有使用光動力療法（PDT/維替泊芬）治療CNVM的報告。²⁾

治療注意事項

• 目前尚無大規模隨機對照試驗證實有效的治療方法。
• 抗VEGF治療的反應性存在個體差異，可能需要重複注射。
• CNVM自然病程也可能進展，因此治療後仍需定期追蹤。

Q 能否接受奈秒雷射（2RT）治療？

A

2RT（奈秒脈衝雷射）作為DHRD的新療法，在病例報告中顯示功能改善，但目前仍處於研究階段，尚未確立為標準治療。詳情請參閱「最新研究與未來展望」部分。

6. 病理生理學與詳細發病機制

EFEMP1突變與Bruch膜變化

EFEMP1（含EGF的fibulin樣細胞外基質蛋白1）作為Bruch膜的細胞外基質成分發揮作用。¹⁾ R345W突變導致蛋白質異常摺疊，引起RPE與Bruch膜之間基底層沉積物積聚。¹⁾ 這些沉積物是玻璃膜疣形成的基礎。

與AMD的共同病理機制

DHRD與年齡相關性黃斑部病變共享以下病理途徑。¹⁾

• 玻璃膜疣形成：Bruch膜上異常物質沉積
• Bruch膜增厚：膜結構改變導致通透性下降
• RPE萎縮：營養障礙導致色素上皮變性
• 補體活化：兩種疾病的小鼠模型均證實補體系統活化

對EGFR信號的影響：EFEMP1 R345W突變過度抑制EGFR通路，降低參與膽固醇排出的CES1表達，從而促進脂質積累，導致玻璃膜疣形成。

對視覺功能的影響

電生理學檢查顯示全視野網膜電圖振幅降低，提示視桿細胞和視錐細胞功能均受損。¹⁾ FDT視野檢查證實視野敏感度顯著下降。¹⁾

Q 為什麼DHRD有助於年齡相關性黃斑部病變研究？

A

DHRD與年齡相關性黃斑部病變具有相同的分子和病理路徑（Bruch膜改變、RPE萎縮、補體活化），但由單一基因突變（R345W）引起，因此可以明確分析病理因果關係。年齡相關性黃斑部病變是一種基因組和環境多因素疾病，機制分析困難，而DHRD模型為研究其共同機制提供了合適的系統。

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7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

致患者：請務必閱讀

以下內容目前處於研究階段或臨床試驗中，並非一般醫院可提供的標準治療。這是針對專業人士的關於未來醫療發展的參考資訊。

奈秒2RT雷射治療

2RT（2分鐘視網膜治療）是一種使用超低能量奈秒脈衝雷射（400μm直徑、3奈秒、532nm、0.15-0.45mJ）的非侵入性治療方法。其機制被認為是透過RPE清創和傷口癒合反應促進層重塑。¹⁾

Cusumano等人（2023）對3名DHRD患者（41-46歲）進行了2RT治療，並報告了最長30個月的追蹤結果。¹⁾ 主要結果如下：

• 視力：病例1改善2-10個字母
• FDT視野敏感度：病例2右眼MD從−12dB改善，病例3左眼MD從−9dB改善
• 全視野視網膜電圖振幅：病例1和2確認顯著增加
• 安全性：未觀察到治療相關不良事件（但病例1在24個月時出現囊樣黃斑水腫）

此外，觀察到視桿細胞特異性視網膜電圖改善（全視野ERG改善，多焦ERG無變化），提示作用機制主要針對視桿系統。¹⁾ 此外，部分病例未治療的對側眼也出現功能改善，提示可能存在全身性間接誘導效應。¹⁾

本報告僅基於病例系列（3例）的證據水準，尚未進行大規模隨機對照試驗。重複雷射治療的有效性和最佳方案的建立是未來的課題。¹⁾

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8. 參考文獻

1. Cusumano A, Falsini B, D’Ambrosio M, et al. Long-term structural and functional assessment of Doyne honeycomb retinal dystrophy following nanosecond 2RT laser treatment: a case series. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:626-639.
2. Parameswarappa DC, Rani PK. Utility of pattern recognition and multimodal imaging in the diagnosis and management of doyne honeycomb retinal dystrophy complicated with type one choroidal neovascular membrane. BMJ Case Rep. 2021;14:e237635.
3. Tsang SH, Sharma T. Doyne Honeycomb Retinal Dystrophy (Malattia Leventinese, Autosomal Dominant Drusen). Adv Exp Med Biol. 2018;1085:97-102. PMID: 30578491.