الحثل الشبكي العيني على شكل قرص العسل (Doyne Honeycomb Retinal Dystrophy; DHRD) هو حثل شبكي وراثي جسمي سائد يتميز بترسبات بيضاء تشبه البراريق (drusen) مرتبة بشكل شعاعي حول القطب الخلفي والقرص البصري. يُعرف أيضًا باسم “مالاتيا ليفينتينيز (Malattia Leventinese; MLVT)” و”البراريق العائلية السائدة”. رقم OMIM هو #126600. 1)
في عام 1899، لاحظ طبيب العيون البريطاني روبرت دوان هذه العلامات في أربع أخوات ووصفها لأول مرة بأنها “نمط قرص العسل”. في عام 1925، أبلغ فوغت السويسري عن نفس النمط الظاهري في وادي ليفينتين وأطلق عليه اسم “مالاتيا ليفينتينيز”. في عام 1999، حدد ستون وزملاؤه نفس الطفرة (R345W) في جين EFEMP1 في كلتا العائلتين المصابتين بـ DHRD وMLVT، مما أثبت أنهما نفس المرض.
الجين المسبب هو EFEMP1 (بروتين المصفوفة خارج الخلية المحتوي على فيبولين الشبيه بعامل النمو البطاني) الموجود على الكروموسوم 2p16.1، والذي يرمز لبروتين fibulin 3. 2) تؤدي طفرة الاستبدال Arg345Trp (R345W) إلى ترسبات غير طبيعية بين غشاء بروخ والظهارة الصباغية الشبكية (RPE)، مما يسبب تكوين البراريق. 1) يشترك مع الضمور البقعي المرتبط بالعمر في الآليات المرضية المشتركة مثل البراريق، وسماكة غشاء بروخ، وضمور RPE، وتنشيط المتممة. 1)
الضمور البقعي المرتبط بالعمر هو مرض متعدد العوامل يحدث بشكل رئيسي بسبب الشيخوخة ويصيب كبار السن. بينما يحدث DHRD بسبب طفرة جينية واحدة (R345W في EFEMP1)، وتظهر الأعراض في سن مبكرة إلى متوسطة (40-50 سنة)، مع تاريخ عائلي ووراثة جسمية سائدة. يتميز توزيع البراريق في DHRD بترتيب شعاعي حول القطب الخلفي والقرص البصري. نظرًا لأن كلا المرضين يشتركان في مسارات مرضية مشتركة مثل تكوين البراريق، وتغيرات غشاء بروخ، وضمور RPE، يُعتبر DHRD نموذجًا بحثيًا مهمًا للضمور البقعي المرتبط بالعمر.
غالبًا ما يكون المرض بدون أعراض في المراحل المبكرة. في الأربعينيات والخمسينيات من العمر، تظهر الأعراض التالية.
العلامات المبكرة إلى المتوسطة
الدرنات في القطب الخلفي وحول القرص البصري: درنات مبكرة الظهور على طول القوس الوعائي. الترتيب الشعاعي مميز. 1)
نوعان من البراريق: نوعان من البراريق يمكن ملاحظتهما: براريق دائرية كبيرة وبراريق شعاعية صغيرة. 2)
نتائج التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT): تظهر تغيرات منتشرة في معقد الظهارة الصباغية الشبكية/غشاء بروخ. تبقى الطبقة الحسية العصبية محفوظة نسبيًا. يتم تأكيد وجود انفصال ظهارة صباغية شبيه بالبراريق وعلامة الطبقة المزدوجة. 1)2)
نتائج المرحلة المتقدمة
اندماج البراريق وتغيرات الصباغ: تندمج البراريق، وتحدث تشوهات صباغية في الظهارة الصباغية الشبكية. 2)
ضمور وتندب الظهارة الصباغية الشبكية: قد يتطور إلى ضمور جغرافي مركزي. 2)
مضاعفات الغشاء الوعائي المشيمي الجديد: نادر ولكنه السبب الرئيسي لانخفاض حدة البصر. قد يظهر انفصال ظهارة صباغية ليفي وعائي. 2)
انخفاض سعة مخطط كهربية الشبكية: يُلاحظ انخفاض في السعة في مخطط كهربية الشبكية لكامل المجال. 1)
يُعد التقييم باستخدام التصوير متعدد الوسائط مفيدًا للتشخيص والمتابعة. 2) في التصوير الذاتي الفلوري لقاع العين (FAF)، يُلاحظ تألق ذاتي مرتفع في منطقة البراريق، وتألق ذاتي منخفض في منطقة ضمور الظهارة الصباغية الشبكية. 2) يكشف اختبار عتبة الوميض (FDT) عن انخفاض في حساسية المجال البصري. 1)
مرض DHRD هو مرض وراثي جسمي سائد ناتج عن طفرة في جين واحد. فيما يلي المعلومات الجينية.
ملخص المعلومات الجينية موضح أدناه.
| العنصر | المحتوى |
|---|---|
| الجين المسبب | EFEMP1 (2p16.1) |
| الطفرة | الإكسون 10 · R345W |
| نمط الوراثة | جسمي سائد |
| البروتين المشفر | فيبولين 3 |
يشفر EFEMP1 بروتين المصفوفة خارج الخلية الشبيه بالفبرولين المحتوي على EGF 1، والذي يعمل كمكون للمصفوفة خارج الخلية في غشاء بروك. يؤدي طفرة R345W إلى خلل في طي البروتين، مما يؤدي إلى تراكم رواسب الطبقة القاعدية بين الظهارة الصباغية الشبكية وغشاء بروك. 1) بالإضافة إلى ذلك، يُعتقد أن طفرة EFEMP1 تثبط CES1 المسؤول عن إفراز الكوليسترول من خلال تثبيط إشارات EGFR، مما يعزز تراكم الدهون. في نماذج الفئران للضمور البقعي المرتبط بالعمر وDHRD، لوحظ أيضًا زيادة تنشيط المتممة. 1)
يبدأ تشخيص DHRD بالتعرف على نمط توزع البراريق المميزة مع بداية مبكرة وتاريخ عائلي. 2) يُعد الجمع بين التقييم بالتصوير متعدد الوسائط والاختبار الجيني مفيدًا للتشخيص النهائي. 2)
من المهم التمييز بين الأمراض التي تظهر نتائج مماثلة في قاع العين.
| المرض | السمات | نقاط التمييز |
|---|---|---|
| الضمور البقعي المرتبط بالعمر | ظهور متأخر وعوامل متعددة | عمر الظهور وعدم وجود تاريخ عائلي |
| تنكس سورسبي | طفرة TIMP3 | الدرزن الشبكي |
| مرض ستارغاردت | طفرة ABCA4 | بقع البقعة الصفراء |
| التهاب كبيبات الكلى التكاثري الغشائي من النوع الثاني | أمراض جهازية | مصحوب بخلل في وظائف الكلى |
إذا كانت العلامات السريرية نموذجية (بداية مبكرة، دروزن قطبي خلفي متماثل ثنائي العينين، تاريخ عائلي)، يمكن التشخيص السريري دون اختبار جيني. ومع ذلك، لأغراض التشخيص النهائي، فحص العائلة، والاستشارة الوراثية، يُوصى بتأكيد طفرة R345W في جين EFEMP1.
لا يوجد علاج معدّل للمرض مثبت حاليًا لـ DHRD. تختلف خطة العلاج حسب وجود أو عدم وجود CNVM.
الحقن داخل الزجاجي لمضاد VEGF هو خيار علاجي للحالات المصحوبة بـ CNVM. يُستخدم حقن رانيبيزوماب (0.5 ملغ) داخل الزجاجي، وقد تم الإبلاغ عن تحسن الرؤية واختفاء الانفصال المصلي للشبكية (SRF) بعد الحقن. 2)
أفاد باراميسوارابا وراني عن امرأة تبلغ من العمر 44 عامًا (DHRD) تعاني من غشاء وعائي مشيمي من النوع 1، وتحسنت حدة البصر لديها من 20/40 إلى 20/30 بعد حقنة واحدة من رانيبيزوماب، مع اختفاء السائل تحت الشبكية. 2) كما توجد تقارير عن علاج الغشاء الوعائي المشيمي بالعلاج الضوئي الديناميكي (PDT/فيرتيبورفين). 2)
تم الإبلاغ عن تحسن وظيفي في تقارير الحالات باستخدام 2RT (الليزر النبضي النانوي) كعلاج جديد لـ DHRD، لكنه لا يزال في مرحلة البحث ولم يُثبت كعلاج قياسي. راجع قسم “أحدث الأبحاث والآفاق المستقبلية” للحصول على التفاصيل.
EFEMP1 (بروتين المصفوفة خارج الخلية الشبيه بالفايبولين المرتبط بـ EGF) يعمل كمكون للمصفوفة خارج الخلية في غشاء بروخ. 1) تؤدي طفرة R345W إلى طي غير طبيعي للبروتين، مما يسبب تراكم رواسب الطبقة القاعدية بين الظهارة الصباغية للشبكية وغشاء بروخ. 1) تشكل هذه الرواسب أساس تكوين البراريق.
يتشارك مرض الحثل الشرياني الوريدي الشبكي (DHRD) والتنكس البقعي المرتبط بالعمر في المسارات المرضية التالية. 1)
أما بالنسبة لتأثير إشارات EGFR، فإن طفرة EFEMP1 R345W تثبط مسار EGFR بشكل مفرط، وتقلل من تعبير CES1 المسؤول عن إفراز الكوليسترول. يُعتقد أن هذا يعزز تراكم الدهون ويؤدي إلى تكوين البراريق.
في الدراسات الفيزيولوجية الكهربية، لوحظ انخفاض في سعة مخطط كهربية الشبكية لكامل المجال البصري، مما يشير إلى خلل وظيفي في كل من العصي والمخاريط. 1) كما تم تأكيد انخفاض كبير في حساسية المجال البصري باستخدام اختبار المجال البصري FDT. 1)
بما أن DHRD تشترك مع الضمور البقعي المرتبط بالعمر في نفس المسارات الجزيئية والمرضية (تغيرات غشاء بروخ، ضمور الظهارة الصباغية الشبكية، تنشيط المتممة) ولكنها تنتج عن طفرة جينية واحدة (R345W)، فإنها تسمح بتحليل واضح للعلاقات السببية للمرض. بينما يصعب تحليل آليات الضمور البقعي المرتبط بالعمر لأنه مرض متعدد العوامل الجينية والبيئية، فإن نموذج DHRD يعد نظامًا مناسبًا لدراسة الآليات المشتركة.
2RT (علاج الشبكية لمدة دقيقتين) هو علاج غير جراحي يستخدم ليزر نبضي نانوي فائق الطاقة المنخفضة (قطر 400 ميكرومتر، 3 نانوثانية، 532 نانومتر، 0.15-0.45 ملي جول). يُفترض أن الآلية تعزز إعادة تشكيل الطبقات من خلال تنظيف الظهارة الصباغية الشبكية واستجابة التئام الجروح. 1)
أبلغ كوسومانو وآخرون (2023) عن علاج 2RT لثلاثة مرضى (41-46 عامًا) مصابين بـ DHRD مع متابعة تصل إلى 30 شهرًا. 1) كانت النتائج الرئيسية كما يلي:
- حدة البصر: تحسن بمقدار 2-10 أحرف في الحالة 1
- حساسية المجال البصري FDT: تحسن في الحالة 2 من OD MD -12 ديسيبل، وفي الحالة 3 من OS MD -9 ديسيبل
- سعة مخطط كهربية الشبكية لكامل المجال: زيادة ملحوظة في الحالتين 1 و2
- السلامة: لم تُلاحظ أي أحداث سلبية مرتبطة بالعلاج (على الرغم من ظهور وذمة بقعة كيسية في الحالة 1 عند 24 شهرًا)
كما لوحظ تحسن في مخطط كهربية الشبكية الخاص بالعصي (تحسن في ERG لكامل المجال دون تغيير في ERG متعدد البؤر)، مما يشير إلى آلية عمل تستهدف النظام العصوي بشكل أساسي. 1) بالإضافة إلى ذلك، كانت هناك حالات تحسن وظيفي في العين الأخرى غير المعالجة، مما يثير احتمال تأثير تحريضي غير مباشر على مستوى الجسم. 1)
يقتصر هذا التقرير على مستوى الأدلة من سلسلة حالات (3 حالات)، ولم يتم إجراء تجارب عشوائية محكومة واسعة النطاق. يُعتبر تحديد فعالية جلسات الليزر المتكررة والبروتوكول الأمثل من التحديات المستقبلية. 1)
