도인 벌집망막이영양증

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 도인 벌집망막이영양증(DHRD)은 EFEMP1 유전자의 R345W 돌연변이를 원인으로 하는 상염색체 우성 유전의 망막이영양증입니다.
• 후극부와 시신경유두 주변에서 혈관궁을 따라 방사상으로 배열된 드루젠이 특징적인 소견입니다.
• 연령 관련 황반변성(AMD)과 임상적으로 유사하며, 둘은 드루젠, 브루크막 비후, RPE 위축, 보체 활성화라는 공통 병태를 가집니다.
• 40~50대에 시력 저하, 변시증 등의 증상이 나타나며, 진행기에는 맥락막 신생혈관(CNVM)이 합병될 수 있습니다.
• 확진에는 EFEMP1 유전자 검사가 유용합니다.
• CNVM에 대해 항VEGF 유리체내 주사가 치료 선택지가 됩니다.
• 나노초 레이저(2RT) 치료는 증례 보고 수준에서 기능 개선이 보고되었으나, 표준 치료로 확립되지는 않았습니다.

1. 도인 벌집망막이영양증이란?

도인 벌집모양 망막이영양증(Doyne Honeycomb Retinal Dystrophy; DHRD)은 후극부와 시신경유두 주변에 흰색 드루젠 유사 침착물이 방사상으로 배열되는 상염색체 우성 유전의 망막이영양증입니다. 다른 이름으로는 ‘말라티아 레벤티네제(Malattia Leventinese; MLVT)’, ‘가족성 우성 드루젠’이라고도 합니다. OMIM 번호는 #126600입니다. ¹⁾

1899년, 영국의 안과 의사 Robert Doyne이 네 자매에서 이 소견을 발견하고 ‘벌집모양 패턴’으로 처음 기술했습니다. 1925년에는 스위스의 Vogt가 Leventine 계곡에서 동일한 표현형을 보고하고 ‘말라티아 레벤티네제’라고 명명했습니다. 1999년, Stone 등은 DHRD와 MLVT 두 가계에서 EFEMP1 유전자의 동일한 돌연변이(R345W)를 확인하여 두 질환이 동일함을 증명했습니다.

원인 유전자는 염색체 2p16.1에 위치한 EFEMP1(EGF 함유 fibulin 유사 세포외기질 단백질 1)로, fibulin 3 단백질을 코딩합니다. ²⁾ 이 미스센스 돌연변이 Arg345Trp(R345W)는 브루크막과 망막색소상피(RPE) 사이에 비정상적인 침착물을 유발하여 드루젠 형성을 초래합니다. ¹⁾ 연령관련 황반변성과 드루젠, 브루크막 비후, RPE 위축, 보체 활성화를 공통 병태로 가집니다. ¹⁾

Q DHRD와 연령관련 황반변성은 어떻게 다른가요?

A

연령관련 황반변성은 노화를 주원인으로 하는 다인자 질환으로 노인에게 발생합니다. 반면 DHRD는 EFEMP1의 R345W 돌연변이라는 단일 유전자 돌연변이가 원인이며, 젊은 나이에서 중년(40~50대)에 증상이 나타나고 가족력을 동반한 상염색체 우성 유전을 보입니다. 드루젠의 분포는 후극부와 시신경유두 주변의 방사상 배열이 특징적입니다. 둘은 드루젠 형성, 브루크막 변화, RPE 위축이라는 공통 병태 경로를 가지므로 DHRD는 연령관련 황반변성의 연구 모델로도 주목받고 있습니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

Kaiyan Zhang; Xuyang Sun; Yingying Chen; Qionglei Zhong; Lin Lin; Yuan Gao; Fanlin Hong. Doyne honeycomb retinal dystrophy/malattia leventinese induced by EFEMP1 mutation in a Chinese family. BMC Ophthalmol. 2018 Dec 12; 18:318. Figure 3. PMCID: PMC6292057. License: CC BY.

OCT 스캔. RPE 아래에 고반사성 비후가 관찰되었으며, 물결 모양의 융기를 동반함 (a: 오른쪽 눈; b: 왼쪽 눈)

자각 증상

초기에는 무증상으로 경과하는 경우가 많습니다. 40~50대가 되면 다음과 같은 증상이 나타납니다.

• 안개시, 중심 시야 흐림: 대비 감각 저하를 동반할 수 있습니다. ¹⁾
• 변시증: 중심부의 왜곡으로 자각됩니다.
• 암점: 중심 또는 중심주위 암점으로 나타납니다.
• 색각 이상: 진행기에 관찰됩니다.
• 시력 저하: CNVM이 동반되면 현저한 시력 저하가 발생합니다. 진행기에는 시력이 20/200 이하로 떨어질 수 있습니다. ²⁾

임상 소견

초기~중기 소견

후극부 및 유두 주변 드루젠: 혈관궁을 따라 조기에 발생하는 드루젠. 방사상 배열이 특징적입니다. ¹⁾

두 가지 드루젠 형태: 큰 원형 드루젠과 작은 방사형 드루젠의 두 가지 유형이 관찰됩니다. ²⁾

OCT 소견: RPE/브루크막 복합체의 미만성 변화를 보입니다. 신경감각층은 비교적 보존됩니다. 드루젠양 PED 및 이중층 징후가 확인됩니다. ¹⁾²⁾

진행기 소견

드루젠 융합 및 색소 변화: 드루젠이 융합되고 RPE에 색소 이상이 발생합니다. ²⁾

RPE 위축 및 반흔화: 중심부 지도상 위축으로 진행될 수 있습니다. ²⁾

CNVM 합병증: 드물지만 시력 저하의 주요 원인입니다. 섬유혈관성 PED를 나타낼 수 있습니다. ²⁾

망막전위도 진폭 감소: 전시야 망막전위도에서 진폭 감소가 확인됩니다. ¹⁾

다중모드 영상 평가는 진단과 경과 관찰에 유용합니다. ²⁾ 안저자가형광(FAF)에서는 드루젠 부위에 고형광, RPE 위축 부위에 저형광이 나타납니다. ²⁾ 깜빡임 역치 검사(FDT)에서는 시야 민감도 저하가 검출됩니다. ¹⁾

Q 증상의 중증도에 개인차가 있습니까?

A

같은 가족 내에서도 중증도에 차이가 있습니다. 일부 증례에서는 진행기까지 양호한 시력이 유지되는 반면, CNVM이 합병된 증례에서는 급격한 시력 저하가 발생할 수 있습니다. 정기적인 안저 검사를 통한 CNVM의 조기 발견이 중요합니다.

3. 원인과 위험 요인

DHRD는 단일 유전자 돌연변이에 의한 상염색체 우성 유전 질환입니다. 유전 정보는 아래와 같습니다.

유전 정보의 개요는 아래와 같습니다.

항목	내용
원인 유전자	EFEMP1 (2p16.1)
돌연변이	엑손 10, R345W
유전 양식	상염색체 우성
코드 단백질	Fibulin 3

EFEMP1은 EGF 함유 피브린 유사 세포외 기질 단백질 1을 코딩하며, 브루크막의 세포외 기질 성분으로 기능합니다. R345W 돌연변이는 단백질 접힘 이상을 유발하여 RPE와 브루크막 사이에 기저층 침착물이 축적됩니다. ¹⁾ 또한 EFEMP1 돌연변이는 EGFR 신호 억제를 통해 콜레스테롤 유출에 관여하는 CES1을 억제하여 지질 축적을 촉진하는 것으로 생각됩니다. 연령 관련 황반변성 및 DHRD의 마우스 모델에서 보체 활성화 증가도 관찰됩니다. ¹⁾

예방 및 일상 관리

• DHRD는 유전성 질환이므로 현재로서는 발병 자체를 예방할 방법이 없습니다.
• EFEMP1 변이가 확인된 환자의 자녀나 형제자매는 안과 검진을 받는 것이 좋습니다.
• 정기적인 안저 검사를 통해 CNVM을 조기에 발견하도록 노력합시다.
• 시력 변화나 왜곡을 느끼면 즉시 안과를 방문하십시오.

4. 진단 및 검사 방법

DHRD의 진단은 젊은 발병, 가족력, 특징적인 드루젠 분포 패턴 인식에서 시작됩니다. ²⁾ 다중 모달 이미징 평가와 유전자 검사의 조합이 확진에 유용합니다. ²⁾

진단 접근법

• 패턴 인식: 젊은 연령(4050대) 발병, 양안 대칭성, 후극부시신경유두 주변 방사상 드루젠 분포가 진단의 단서가 됩니다. ²⁾
• OCT: RPE/브루크막 복합체 변화, 드루젠양 PED, 이중층 징후, 신경감각층 보존을 확인합니다. ²⁾
• 안저자가형광(FAF): 드루젠의 고자가형광, RPE 위축부의 저자가형광 패턴을 평가합니다. ²⁾
• 유전자 검사: NextSeq 550(Illumina)을 이용한 차세대 염기서열분석으로 EFEMP1 변이를 확정합니다(커버리지 20× 이상). ACMG 가이드라인에 따라 c.1033C>T(R345W)는 병원성 변이(PM2, PP3, PP5 기준)로 분류됩니다. ¹⁾

감별 진단

유사한 안저 소견을 보이는 질환과의 감별이 중요합니다.

질환	특징	감별 포인트
연령 관련 황반변성	노년 발병, 다인자	발병 연령, 가족력 없음
소스비 변성	TIMP3 돌연변이	망상 드루젠
스타가르트병	ABCA4 돌연변이	황반부 플렉
II형 MPGN	전신 질환	신기능 이상 동반

Q 유전자 검사가 확진에 반드시 필요한가요?

A

임상 소견이 전형적인 경우(젊은 발병, 양안 대칭성 후극부 드루젠, 가족력)에는 유전자 검사 없이도 임상 진단이 가능합니다. 그러나 확진, 가족 선별 검사, 유전 상담을 위해서는 EFEMP1의 R345W 변이 확인이 권장됩니다.

5. 표준 치료법

DHRD에 대해 현재 확립된 질병 조절 요법은 없습니다. 치료 방침은 CNVM 동반 여부에 따라 다릅니다.

CNVM이 동반되지 않은 경우

• 정기적 경과 관찰: 안저 검사 및 OCT를 통해 CNVM의 조기 발견을 목적으로 경과 관찰을 시행합니다.
• 시각 재활: 진행 단계에서 시력 저하가 심한 경우 시각 재활 및 이동 훈련이 제공됩니다. ²⁾

CNVM 동반 시

항VEGF 유리체내 주입이 CNVM 동반 사례의 치료 옵션입니다. 라니비주맙(0.5mg) 유리체내 주입이 사용되며, 주입 후 시력 개선과 장액성 망막박리(SRF) 소실이 보고되었습니다. ²⁾

Parameswarappa와 Rani가 보고한 44세 여성(DHRD)은 1형 맥락막 신생혈관막을 동반하였으며, 라니비주맙 1회 주사 후 BCVA가 20/40에서 20/30으로 개선되고 SRF가 소실되었다. ²⁾ 광역학치료(PDT/베르테포르핀)를 이용한 CNVM 치료에 대한 보고도 있다. ²⁾

치료 시 주의사항

• 현재 대규모 무작위 대조시험을 통해 효과가 입증된 치료법은 없다.
• 항VEGF 치료에 대한 반응은 개인차가 있으며, 반복 주사가 필요할 수 있다.
• CNVM의 자연 경과에서 진행이 발생할 수 있으므로, 치료 후에도 정기적인 경과 관찰이 필요하다.

Q 나노초 레이저(2RT) 치료를 받을 수 있나요?

A

2RT(나노초 펄스 레이저)는 DHRD에 대한 새로운 치료법으로 증례 보고에서 기능 개선이 보고되었으나, 현재는 연구 단계의 치료법이며 표준 치료로 확립되지 않았습니다. 자세한 내용은 “최신 연구 및 향후 전망” 항목을 참조하십시오.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

EFEMP1 변이와 브루크막 변화

EFEMP1(EGF-함유 fibulin-유사 세포외 기질 단백질 1)은 브루크막의 세포외 기질 성분으로 기능합니다. ¹⁾ R345W 변이는 단백질의 비정상적 접힘을 유발하여 RPE와 브루크막 사이에 기저층 침착물이 축적됩니다. ¹⁾ 이 침착물이 드루젠 형성의 기초가 됩니다.

AMD와의 공통 병태

DHRD와 연령 관련 황반변성은 다음과 같은 병태 경로를 공유합니다. ¹⁾

• 드루젠 형성: 브루크막에 비정상 물질 침착
• 브루크막 비후: 막 구조 변화로 인한 투과성 감소
• RPE 위축: 영양 장애로 인한 색소상피 변성
• 보체 활성화: 두 질환의 마우스 모델에서 보체계 항진 확인

EGFR 신호에 미치는 영향: EFEMP1 R345W 돌연변이는 EGFR 경로를 과도하게 억제하고 콜레스테롤 배출에 관여하는 CES1 발현을 감소시킵니다. 이로 인해 지질 축적이 촉진되어 드루젠 형성으로 이어지는 것으로 생각됩니다.

시각 기능에 미치는 영향

전기생리학적 검사에서 전시야 망막전위도 진폭 감소가 관찰되어 간상체와 원추체 모두의 기능 장애가 시사됩니다. ¹⁾ FDT 시야 검사에서는 시야 감도의 유의한 저하가 확인됩니다. ¹⁾

Q DHRD가 왜 연령 관련 황반변성 연구에 유용한가요?

A

DHRD는 연령 관련 황반변성과 동일한 분자 및 병리 경로(브루크막 변화, RPE 위축, 보체 활성화)를 공유하지만 단일 유전자 돌연변이(R345W)로 인해 발생하므로 병태의 인과 관계를 명확히 분석할 수 있습니다. 연령 관련 황반변성은 유전체 및 환경의 다인자 질환으로 기전 분석이 어렵지만, DHRD 모델은 그 공통 기전을 연구하기에 적합한 시스템입니다.

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7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주세요

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

나노초 2RT 레이저 치료

2RT(2분 망막 치료)는 초저에너지 나노초 펄스 레이저(400μm 직경, 3나노초, 532nm, 0.15-0.45mJ)를 사용하는 비침습적 치료법입니다. RPE 변연절제술과 상처 치유 반응을 통한 층 재형성을 촉진하는 기전으로 추정됩니다. ¹⁾

Cusumano 등(2023)은 DHRD 환자 3명(41-46세)을 대상으로 2RT 치료를 시행하고 최대 30개월 추적 관찰 결과를 보고했습니다. ¹⁾ 주요 결과는 다음과 같습니다.

• 시력: 증례 1에서 2-10글자 개선
• FDT 시야 감도: 증례 2에서 우안 MD −12dB에서 개선, 증례 3에서 좌안 MD −9dB에서 개선
• 전시야 망막전도도 진폭: 증례 1, 2에서 유의한 증가 확인
• 안전성: 치료 관련 이상반응 없음(단, 증례 1에서 24개월 시점에 낭포황반부종 발생)

또한 간상체 특이적 망막전도도 개선(전시야 ERG 개선, 다초점 망막전도도 변화 없음)이 관찰되어 간상체계를 주 표적으로 하는 작용 기전이 시사됩니다. ¹⁾ 또한 치료하지 않은 반대안에서도 기능 개선이 나타난 증례가 있어 전신적 간접 유도 효과의 가능성이 고려됩니다. ¹⁾

본 보고는 증례 시리즈(3예)의 근거 수준에 그치며, 대규모 무작위 대조 시험은 미실시 상태입니다. 반복 레이저 세션의 유효성 및 최적 프로토콜 확립이 향후 과제로 남아 있습니다. ¹⁾

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8. 참고문헌

1. Cusumano A, Falsini B, D’Ambrosio M, et al. Long-term structural and functional assessment of Doyne honeycomb retinal dystrophy following nanosecond 2RT laser treatment: a case series. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:626-639.
2. Parameswarappa DC, Rani PK. Utility of pattern recognition and multimodal imaging in the diagnosis and management of doyne honeycomb retinal dystrophy complicated with type one choroidal neovascular membrane. BMJ Case Rep. 2021;14:e237635.
3. Tsang SH, Sharma T. Doyne Honeycomb Retinal Dystrophy (Malattia Leventinese, Autosomal Dominant Drusen). Adv Exp Med Biol. 2018;1085:97-102. PMID: 30578491.