Distrofi retina sarang lebah Doyne (Doyne Honeycomb Retinal Dystrophy; DHRD) adalah distrofi retina autosomal dominan dengan endapan seperti drusen putih yang tersusun secara radial di kutub posterior dan sekitar diskus optikus. Juga dikenal sebagai “Malattia Leventinese (MLVT)” dan “drusen familial dominan”. Nomor OMIM adalah #126600. 1)
Pada tahun 1899, dokter mata Inggris Robert Doyne menemukan temuan ini pada empat saudara perempuan dan pertama kali mendeskripsikannya sebagai “pola sarang lebah”. Pada tahun 1925, Vogt dari Swiss melaporkan fenotip yang sama di Lembah Leventine dan menamakannya “Malattia Leventinese”. Pada tahun 1999, Stone dkk. mengidentifikasi mutasi yang sama (R345W) pada gen EFEMP1 pada kedua keluarga DHRD dan MLVT, membuktikan bahwa keduanya adalah penyakit yang sama.
Gen penyebab adalah EFEMP1 (EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1) yang terletak pada kromosom 2p16.1, yang mengkode protein fibulin 3. 2) Mutasi missense Arg345Trp (R345W) menyebabkan endapan abnormal antara membran Bruch dan epitel pigmen retina (RPE), yang mengakibatkan pembentukan drusen. 1) Berbagi jalur patologis yang sama dengan degenerasi makula terkait usia, termasuk drusen, penebalan membran Bruch, atrofi RPE, dan aktivasi komplemen. 1)
Degenerasi makula terkait usia adalah penyakit multifaktorial yang terutama disebabkan oleh penuaan dan terjadi pada lansia. Sementara DHRD disebabkan oleh mutasi gen tunggal (R345W pada EFEMP1), dengan gejala muncul pada usia muda hingga paruh baya (40-50 tahun), riwayat keluarga, dan pola pewarisan autosomal dominan. Distribusi drusen pada DHRD bersifat radial di kutub posterior dan sekitar diskus optikus. Karena keduanya berbagi jalur patologis yang sama seperti pembentukan drusen, perubahan membran Bruch, dan atrofi RPE, DHRD dianggap sebagai model penelitian penting untuk degenerasi makula terkait usia.
Pada tahap awal seringkali tidak bergejala. Pada usia 40-50 tahun, gejala berikut muncul.
Temuan Awal hingga Menengah
Drusen di kutub posterior dan sekitar diskus optikus: Drusen onset awal di sepanjang arkade vaskular. Susunan radial merupakan ciri khas. 1)
2 jenis drusen: Dua jenis drusen dapat diamati: drusen bulat besar dan drusen radial kecil. 2)
Temuan OCT: Menunjukkan perubahan difus pada kompleks RPE/membran Bruch. Lapisan neurosensori relatif terpelihara. Terkonfirmasi adanya PED seperti drusen dan tanda lapisan ganda. 1)2)
Temuan Stadium Lanjut
Fusi drusen dan perubahan pigmen: Drusen menyatu, dan terjadi kelainan pigmen pada RPE. 2)
Atrofi dan jaringan parut RPE: Dapat berkembang menjadi atrofi geografis sentral. 2)
Komplikasi CNVM: Jarang tetapi merupakan penyebab utama penurunan ketajaman penglihatan. Dapat menunjukkan PED fibrovaskular. 2)
Penurunan amplitudo elektroretinogram: Penurunan amplitudo terkonfirmasi pada elektroretinogram lapangan penuh. 1)
Evaluasi dengan pencitraan multimodal berguna untuk diagnosis dan pemantauan. 2) Pada autofluoresensi fundus (FAF), terlihat autofluoresensi tinggi di area drusen dan autofluoresensi rendah di area atrofi RPE. 2) Uji ambang kedip (FDT) mendeteksi penurunan sensitivitas lapang pandang. 1)
Terdapat perbedaan tingkat keparahan bahkan dalam satu keluarga. Pada beberapa kasus, penglihatan baik tetap terjaga hingga stadium lanjut, sementara pada kasus dengan CNVM, dapat terjadi penurunan penglihatan yang tajam. Deteksi dini CNVM melalui pemeriksaan fundus rutin sangat penting.
DHRD adalah penyakit dominan autosomal akibat mutasi gen tunggal. Berikut informasi genetiknya.
Ringkasan informasi genetik ditunjukkan di bawah ini.
| Item | Isi |
|---|---|
| Gen penyebab | EFEMP1 (2p16.1) |
| Mutasi | Ekson 10 · R345W |
| Pola pewarisan | Autosomal dominan |
| Protein yang dikode | Fibulin 3 |
EFEMP1 mengkode protein matriks ekstraseluler yang mengandung EGF dan mirip fibrilin 1, yang berfungsi sebagai komponen matriks ekstraseluler membran Bruch. Mutasi R345W menyebabkan misfolding protein, mengakibatkan akumulasi deposit lapisan basal antara RPE dan membran Bruch. 1) Selain itu, mutasi EFEMP1 diduga menghambat CES1 yang terlibat dalam pengeluaran kolesterol melalui penekanan sinyal EGFR, sehingga mendorong akumulasi lipid. Pada model tikus degenerasi makula terkait usia dan DHRD, juga ditemukan peningkatan aktivasi komplemen. 1)
Diagnosis DHRD dimulai dengan pengenalan pola distribusi drusen yang khas dengan onset muda dan riwayat keluarga. 2) Kombinasi evaluasi pencitraan multimodal dan tes genetik berguna untuk diagnosis pasti. 2)
Penting untuk membedakan dari penyakit yang menunjukkan temuan fundus yang serupa.
| Penyakit | Karakteristik | Poin Diferensiasi |
|---|---|---|
| Degenerasi Makula Terkait Usia | Onset lanjut, multifaktorial | Usia onset, tidak ada riwayat keluarga |
| Degenerasi Sorsby | Mutasi TIMP3 | Drusen retikuler |
| Penyakit Stargardt | Mutasi ABCA4 | Flek makula |
| MPGN tipe II | Penyakit sistemik | Disertai gangguan fungsi ginjal |
Jika temuan klinis tipikal (onset muda, drusen kutub posterior bilateral simetris, riwayat keluarga), diagnosis klinis dapat ditegakkan tanpa tes genetik. Namun, untuk diagnosis pasti, skrining keluarga, dan konseling genetik, konfirmasi mutasi R345W pada EFEMP1 direkomendasikan.
Saat ini belum ada terapi modifikasi penyakit yang mapan untuk DHRD. Rencana pengobatan berbeda tergantung pada ada tidaknya CNVM.
Injeksi intravitreal anti-VEGF menjadi pilihan terapi untuk kasus dengan CNVM. Injeksi intravitreal ranibizumab (0,5 mg) digunakan, dan dilaporkan terjadi perbaikan visus serta hilangnya ablasi retina serosa (SRF) setelah injeksi. 2)
Parameswarappa dan Rani melaporkan seorang wanita berusia 44 tahun (DHRD) dengan membran neovaskular koroidal tipe 1, yang mengalami perbaikan BCVA dari 20/40 menjadi 20/30 setelah satu injeksi ranibizumab, disertai hilangnya SRF. 2) Terdapat juga laporan pengobatan CNVM dengan terapi fotodinamik (PDT/verteporfin). 2)
2RT (laser pulsa nano-detik) telah dilaporkan dalam laporan kasus sebagai terapi baru untuk DHRD yang menunjukkan perbaikan fungsional, namun saat ini masih dalam tahap penelitian dan belum ditetapkan sebagai terapi standar. Lihat bagian “Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan” untuk detailnya.
EFEMP1 (EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1) berfungsi sebagai komponen matriks ekstraseluler membran Bruch. 1) Mutasi R345W menyebabkan pelipatan protein yang abnormal, mengakibatkan akumulasi deposit lapisan basal antara RPE dan membran Bruch. 1) Deposit ini menjadi dasar pembentukan drusen.
DHRD dan degenerasi makula terkait usia berbagi jalur patologis berikut. 1)
Mengenai pengaruh pada sinyal EGFR, mutasi EFEMP1 R345W secara berlebihan menekan jalur EGFR dan menurunkan ekspresi CES1 yang terlibat dalam pengeluaran kolesterol. Hal ini diyakini mempercepat akumulasi lipid dan menyebabkan pembentukan drusen.
Pemeriksaan elektrofisiologis menunjukkan penurunan amplitudo pada elektroretinogram lapangan penuh, yang mengindikasikan gangguan fungsi pada sel batang dan kerucut. 1) Pemeriksaan lapang pandang FDT mengonfirmasi penurunan sensitivitas lapang pandang yang signifikan. 1)
DHRD memiliki jalur molekuler dan patologis yang sama dengan degenerasi makula terkait usia (perubahan membran Bruch, atrofi RPE, aktivasi komplemen) namun disebabkan oleh mutasi gen tunggal (R345W), sehingga memungkinkan analisis hubungan kausal penyakit secara jelas. Degenerasi makula terkait usia adalah penyakit multifaktorial genetik dan lingkungan yang sulit dianalisis mekanismenya, sedangkan model DHRD merupakan sistem yang cocok untuk mempelajari mekanisme bersama tersebut.
2RT (2-minute Retina Treatment) adalah terapi non-invasif yang menggunakan laser pulsa nanosecond berenergi sangat rendah (diameter 400 μm, 3 nanosecond, 532 nm, 0,15-0,45 mJ). Mekanisme yang diduga adalah mendorong pembentukan kembali lapisan melalui debridemen RPE dan respons penyembuhan luka. 1)
Cusumano dkk. (2023) melaporkan terapi 2RT pada 3 pasien DHRD (usia 41-46 tahun) dengan follow-up hingga 30 bulan. 1) Hasil utama adalah sebagai berikut:
- Ketajaman penglihatan: Perbaikan 2-10 huruf pada Kasus 1
- Sensitivitas lapang pandang FDT: Perbaikan pada Kasus 2 dari OD MD −12 dB, dan pada Kasus 3 dari OS MD −9 dB
- Amplitudo elektroretinogram lapang pandang penuh: Peningkatan signifikan pada Kasus 1 dan 2
- Keamanan: Tidak ada efek samping terkait terapi (meskipun edema makula kistik muncul pada Kasus 1 pada 24 bulan)
Selain itu, perbaikan elektroretinogram spesifik batang (perbaikan ERG lapang pandang penuh tanpa perubahan ERG multifokal) diamati, menunjukkan mekanisme kerja yang menargetkan sistem batang. 1) Lebih lanjut, terdapat kasus perbaikan fungsional pada mata yang tidak dirawat, sehingga kemungkinan efek induksi tidak langsung sistemik dipertimbangkan. 1)
Laporan ini hanya terbatas pada tingkat bukti seri kasus (3 kasus), dan RCT skala besar belum dilakukan. Efektivitas sesi laser berulang dan penetapan protokol optimal merupakan tantangan di masa depan. 1)
