Дойновская сотовая дистрофия сетчатки (Doyne Honeycomb Retinal Dystrophy; DHRD) — это аутосомно-доминантная дистрофия сетчатки, характеризующаяся радиальным расположением белых друзоподобных отложений в заднем полюсе и вокруг диска зрительного нерва. Также известна как «малаттия левентинезе» (Malattia Leventinese; MLVT) и «семейная доминантная друза». Номер OMIM: #126600. 1)
В 1899 году британский офтальмолог Роберт Дойн впервые описал этот симптом у четырех сестер, назвав его «сотовым узором». В 1925 году швейцарец Фогт сообщил о том же фенотипе в долине Левентине, назвав его «малаттия левентинезе». В 1999 году Стоун и соавторы выявили одну и ту же мутацию (R345W) в гене EFEMP1 в семьях с DHRD и MLVT, доказав, что это одно и то же заболевание.
Ген-возбудитель — EFEMP1 (EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1), расположенный на хромосоме 2p16.1, кодирующий белок фибулин-3. 2) Миссенс-мутация Arg345Trp (R345W) вызывает аномальные отложения между мембраной Бруха и пигментным эпителием сетчатки (RPE), приводя к образованию друз. 1) Возрастная макулярная дегенерация и друзы, утолщение мембраны Бруха, атрофия RPE и активация комплемента имеют общий патогенез. 1)
Возрастная макулярная дегенерация — это многофакторное заболевание, основной причиной которого является возраст, и развивается у пожилых людей. С другой стороны, DHRD вызывается единичной мутацией R345W в гене EFEMP1, симптомы появляются в молодом и среднем возрасте (40–50 лет), наследуется по аутосомно-доминантному типу с семейным анамнезом. Распределение друз характерно радиальным расположением в заднем полюсе и вокруг диска зрительного нерва. Поскольку оба заболевания имеют общий патогенетический путь — образование друз, изменения мембраны Бруха и атрофию пигментного эпителия сетчатки, DHRD также рассматривается как модель для изучения возрастной макулярной дегенерации.
На начальных стадиях заболевание часто протекает бессимптомно. В возрасте 40–50 лет появляются следующие симптомы.
Ранние и средние проявления
Друзы в заднем полюсе и вокруг диска зрительного нерва: друзы, возникающие на ранней стадии вдоль сосудистых дуг. Характерно радиальное расположение. 1)
Два типа друз: наблюдаются два типа: крупные круглые друзы и мелкие радиальные друзы. 2)
Данные ОКТ: диффузные изменения комплекса пигментный эпителий сетчатки/мембрана Бруха. Нейросенсорный слой относительно сохранен. Выявляются друзоподобная отслойка пигментного эпителия и симптом двойного слоя. 1)2)
Признаки прогрессирующей стадии
Слияние друз и пигментные изменения: друзы сливаются, в РПЭ возникают пигментные аномалии. 2)
Атрофия и рубцевание РПЭ: может прогрессировать до географической атрофии в центральной области. 2)
Осложнение CNVM: редко, но является основной причиной снижения зрения. Может проявляться фиброваскулярной ПЭС. 2)
Снижение амплитуды электроретинограммы: при тотальной электроретинограмме подтверждается снижение амплитуды. 1)
Оценка с помощью мультимодальной визуализации полезна для диагностики и наблюдения. 2) При аутофлуоресценции глазного дна (FAF) в области друз наблюдается высокая аутофлуоресценция, а в области атрофии пигментного эпителия сетчатки (RPE) — низкая аутофлуоресценция. 2) Фликер-тест (FDT) выявляет снижение светочувствительности поля зрения. 1)
Даже в пределах одной семьи тяжесть симптомов может различаться. У некоторых пациентов хорошее зрение сохраняется до поздних стадий, тогда как у пациентов с осложнением в виде хориоидальной неоваскулярной мембраны (CNVM) может наблюдаться резкое снижение зрения. Регулярное обследование глазного дна для раннего выявления CNVM имеет важное значение.
DHRD — аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутацией одного гена. Ниже приведена информация о гене.
Краткая информация о гене представлена ниже.
| Параметр | Содержание |
|---|---|
| Ген-возбудитель | EFEMP1 (2p16.1) |
| Мутация | Экзон 10, R345W |
| Тип наследования | Аутосомно-доминантный |
| Кодируемый белок | fibulin 3 |
EFEMP1 кодирует EGF-содержащий фибриноподобный белок внеклеточного матрикса 1, который функционирует как компонент внеклеточного матрикса мембраны Бруха. Мутация R345W вызывает неправильное сворачивание белка, что приводит к накоплению базальных отложений между пигментным эпителием сетчатки и мембраной Бруха. 1) Также считается, что мутация EFEMP1 ингибирует CES1, участвующий в выведении холестерина, через подавление сигнала EGFR, способствуя накоплению липидов. В моделях мышей с возрастной макулярной дегенерацией и DHRD также наблюдается усиление активации комплемента. 1)
Диагностика DHRD начинается с выявления раннего возраста начала, семейного анамнеза и характерного распределения друз. 2) Комбинация мультимодальной визуализации и генетического тестирования полезна для подтверждения диагноза. 2)
Важно дифференцировать от заболеваний со схожей картиной глазного дна.
| Заболевание | Особенности | Дифференциальные признаки |
|---|---|---|
| Возрастная макулярная дегенерация | Пожилой возраст, многофакторная | Возраст начала, отсутствие семейного анамнеза |
| Дистрофия Сорсби | Мутация TIMP3 | Сетчатый друз |
| Болезнь Штаргардта | Мутация ABCA4 | Макулярные флексы |
| МПГН II типа | Системное заболевание | С нарушением функции почек |
При типичных клинических проявлениях (раннее начало, симметричные друзы заднего полюса обоих глаз, семейный анамнез) клинический диагноз возможен без генетического тестирования. Однако для окончательного диагноза, семейного скрининга и генетического консультирования рекомендуется подтверждение мутации R345W в гене EFEMP1.
На сегодняшний день не существует установленной терапии, модифицирующей течение DHRD. Тактика лечения зависит от наличия или отсутствия CNVM.
Интравитреальное введение анти-VEGF является вариантом лечения при CNVM. Используется интравитреальное введение ранибизумаба (0,5 мг), после которого отмечается улучшение остроты зрения и исчезновение серозной отслойки сетчатки (SRF). 2)
Parameswarappa и Rani сообщили о 44-летней женщине (DHRD) с хориоидальной неоваскулярной мембраной 1-го типа, у которой после однократной инъекции ранибизумаба BCVA улучшилась с 20/40 до 20/30, и наблюдалось исчезновение SRF. 2) Также имеются сообщения о лечении CNVM с помощью фотодинамической терапии (ФДТ, вертепорфин). 2)
2RT (наносекундный импульсный лазер) как новый метод лечения DHRD показал улучшение функций в отдельных клинических случаях, однако на данный момент это экспериментальное лечение, не являющееся стандартным. Подробнее см. в разделе «Новейшие исследования и перспективы».
EFEMP1 (EGF-содержащий фибулин-подобный белок внеклеточного матрикса 1) функционирует как компонент внеклеточного матрикса мембраны Бруха. 1) Мутация R345W вызывает неправильное сворачивание белка, что приводит к накоплению базальных отложений между пигментным эпителием сетчатки (RPE) и мембраной Бруха. 1) Эти отложения служат основой для формирования друз.
DHRD и возрастная макулярная дегенерация имеют общие патогенетические пути. 1)
Что касается влияния на сигнальный путь EGFR, мутация EFEMP1 R345W чрезмерно подавляет путь EGFR и снижает экспрессию CES1, участвующего в выведении холестерина. Считается, что это способствует накоплению липидов и приводит к образованию друз.
Электрофизиологические исследования показывают снижение амплитуды на общей электроретинограмме, что указывает на нарушение функции как палочек, так и колбочек. 1) При исследовании поля зрения с помощью FDT отмечается значительное снижение светочувствительности. 1)
DHRD имеет те же молекулярные и патологические пути, что и возрастная макулярная дегенерация (изменения мембраны Бруха, атрофия РПЭ, активация комплемента), но вызывается единичной мутацией гена (R345W), что позволяет четко анализировать причинно-следственные связи патогенеза. Возрастная макулярная дегенерация является многофакторным заболеванием с участием генома и окружающей среды, что затрудняет анализ механизмов, тогда как модель DHRD подходит для изучения общих механизмов.
2RT (2-minute Retina Treatment) — это неинвазивный метод лечения с использованием сверхнизкоэнергетических наносекундных импульсных лазеров (диаметр 400 мкм, 3 наносекунды, 532 нм, 0,15–0,45 мДж). Предполагается, что механизм действия включает дебридмент пигментного эпителия сетчатки (RPE) и стимуляцию ремоделирования слоев через реакцию заживления ран. 1)
Cusumano и соавт. (2023) сообщили о проведении лечения 2RT у 3 пациентов с DHRD (возраст 41–46 лет) с периодом наблюдения до 30 месяцев. 1) Основные результаты были следующими:
- Острота зрения: у пациента 1 улучшение на 2–10 букв
- Чувствительность поля зрения по FDT: у пациента 2 улучшение с OD MD −12 дБ, у пациента 3 улучшение с OS MD −9 дБ
- Амплитуда общей электроретинограммы: у пациентов 1 и 2 отмечено значительное увеличение
- Безопасность: нежелательных явлений, связанных с лечением, не наблюдалось (однако у пациента 1 через 24 месяца появился кистозный макулярный отек)
Также было отмечено улучшение палочковой электроретинограммы (улучшение общей ЭРГ, без изменений мультифокальной ЭРГ), что указывает на механизм действия, направленный преимущественно на палочковую систему. 1) Кроме того, в некоторых случаях наблюдалось улучшение функции нелеченого парного глаза, что позволяет предположить возможный системный опосредованный эффект. 1)
Данный отчет ограничен уровнем доказательности серии случаев (3 случая), крупные РКИ не проводились. Эффективность повторных сеансов лазерной терапии и разработка оптимального протокола остаются задачами на будущее. 1)
