Дистрофия внутренней пограничной мембраны

Ключевые моменты с первого взгляда

Основные моменты этого заболевания

• Дистрофия внутренней пограничной мембраны (ILMD) — редкое наследственное заболевание сетчатки, проявляющееся двусторонним симметричным блеском внутренних слоев сетчатки в заднем полюсе.
• Причиной является первичный дефект клеток Мюллера, приводящий к ламеллярному расслоению внутренней пограничной мембраны (ILM) и образованию многокистозных полостей.
• Большинство пациентов длительное время остаются бессимптомными, а снижение зрения происходит в основном в возрасте от 50 до 80 лет.
• На ОКТ выявляются полости расслоения во внутренних слоях сетчатки, на электроретинограмме — селективное снижение b-волны (отрицательная ЭРГ); это характерные признаки.
• Определенного лечения не существует; основой являются регулярное наблюдение и обучение пациента.
• Также называется семейной дистрофией с блеском клеток Мюллера (MCSD), предполагается аутосомно-доминантное наследование.

1. Что такое дистрофия внутренней пограничной мембраны?

Дистрофия внутренней пограничной мембраны (ILMD) — редкая наследственная дистрофия сетчатки, характеризующаяся ламеллярным расслоением внутренней пограничной мембраны (ILM), самого внутреннего слоя сетчатки, и образованием кистозных полостей. Также называется семейной дистрофией с блеском клеток Мюллера (Müller Cell Sheen Dystrophy; MCSD).

Впервые описана в 1991 году Dalma-Weiszhausz и соавт. В первом сообщении 15 из 45 человек в 4 поколениях были поражены, что убедительно свидетельствует об аутосомно-доминантном наследовании. С другой стороны, возможность митохондриального наследования с неполной пенетрантностью полностью не исключена, и сообщалось о многочисленных спорадических случаях.

Заболеваемость точно не известна, но считается, что это крайне редкое заболевание. Детали генетических мутаций еще не выяснены; в качестве гипотезы предполагается мутация в гене, кодирующем структурный белок базальной мембраны ILM, продуцируемый клетками Мюллера.

Q Какой тип наследования имеет ILMD?

A

Предполагается аутосомно-доминантное наследование, но возможность митохондриального наследования с неполной пенетрантностью нельзя исключить. Сообщалось также о многочисленных спорадических случаях, и тип наследования не является постоянным. Ответственный ген еще не идентифицирован.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

ILMD часто остается бессимптомной в течение длительного времени.

• Бессимптомное течение (ранняя-средняя стадия) : Большинство пациентов не имеют симптомов в молодом и среднем возрасте.
• Снижение остроты зрения : возникает в основном в возрасте 50–80 лет. Самый молодой зарегистрированный случай — 18 лет. Внутриглазные операции, центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХР) и тракция, связанная с возрастными изменениями стекловидного тела, могут быть провоцирующими факторами.

Клинические признаки

Признаки ILMD характеризуются двусторонностью и симметричностью.

• Внутренний ретинальный блеск в заднем полюсе : в заднем полюсе наблюдается обширный блеск, называемый «glistening inner retinal sheen». Блеск расположен поверхностнее уровня сосудов сетчатки и имеет металлический отблеск.
• Ретинальные складки (retinal folds) : по всему глазному дну могут наблюдаться мелкие складчатые изменения.
• Двусторонняя симметричность : это отличает ILMD от односторонней витреоретинальной тракции и эпиретинальной мембраны (ЭРМ) (см. раздел «Диагностика и методы обследования»).

Q Когда начинается снижение остроты зрения?

A

Большинство пациентов не имеют симптомов в молодом и среднем возрасте. Снижение остроты зрения возникает в основном в возрасте 50–80 лет, самый молодой зарегистрированный случай — 18 лет. Внутриглазные операции или тракция, связанная с возрастными изменениями стекловидного тела, могут быть провоцирующими факторами.

3. Причины и факторы риска

Основной причиной ILMD считается первичный дефект клеток Мюллера.

• Дефект клеток Мюллера : клетки Мюллера, глиальные клетки сетчатки, продуцируют аномальные волокна базальной мембраны ВПМ. В результате во внешнем слое ВПМ образуется аномальный, слабо окрашивающийся слой, и возникает межслоевая полость.
• Генетический фон : предполагается аутосомно-доминантное наследование. В качестве гипотезы предложены мутации генов, кодирующих структурные белки базальной мембраны ВПМ, но ответственный ген не идентифицирован.
• Теория первичного дефекта стекловидного тела : существует также гипотеза, что аномалия со стороны стекловидного тела приводит к гипоплазии ВПМ, но достаточных доказательств нет.

Известны следующие приобретенные факторы риска, способствующие развитию заболевания:

• Внутриглазная хирургия: изменение тракции стекловидного тела вследствие хирургической травмы
• Центральная серозная хориоретинопатия: осложнение серозной отслойкой
• Возрастные изменения стекловидного тела: изменение тракции, связанное с задней отслойкой стекловидного тела

Меры предосторожности в повседневной жизни

ILMD является наследственным заболеванием, и в настоящее время не существует методов профилактики. Важно регулярно проходить офтальмологические осмотры для раннего выявления изменений зрения. При снижении зрения или искажениях немедленно обратитесь к офтальмологу. При внутриглазных операциях обязательно сообщите лечащему врачу о наличии ILMD.

4. Диагностика и методы обследования

Диагноз ILMD ставится на основании сочетания характерных данных офтальмоскопии и дополнительных методов исследования.

Основные результаты обследования

• Оптическая когерентная томография (ОКТ): выявление полости расслоения во внутренних слоях сетчатки (изменение, напоминающее ретиношизис). На ранних стадиях ограничивается внутренними слоями, но на поздних может распространяться на наружный ядерный слой. Характерна полость отслойки между ВПМ и внутренними слоями сетчатки.
• Электроретинография (ЭРГ): на смешанной колбочково-палочковой ЭРГ наблюдается селективное снижение b-волны, что дает негативный паттерн ЭРГ. Поскольку b-волна в основном отражает глутаматный ответ клеток Мюллера, это интерпретируется как прямое отражение дефекта клеток Мюллера.
• Флюоресцентная ангиография (ФАГ): на ранних стадиях часто без изменений. На поздних стадиях может наблюдаться гиперфлюоресценция или сосудистая проницаемость.
• Фундус-камера с адаптивной оптикой (АО): сообщается, что количество и плотность упаковки колбочек при эксцентриситете 2° и 4° находятся в пределах нормы. Это свидетельствует об относительной сохранности структуры наружных фоторецепторов.

Дифференциальная диагностика

Основные заболевания, которые следует дифференцировать с ILMD, перечислены ниже.

FSMD

Окончатая блестящая макулярная дистрофия : проявляется красной окончатой блестящей структурой, ограниченной макулой. Сопровождается изменениями типа «бычий глаз». Распределение отличается от обширного блеска заднего полюса при ILMD.

XLRS

X-сцепленный ретиношизис : X-сцепленное наследование, возникает у мужчин. Полость расслоения более обширная и часто имеет колесовидный рисунок. Мутация REGS1 идентифицирована как причинный ген.

Тракционное поражение / эпиретинальная мембрана

Витеоретинальная тракция / эпиретинальная мембрана : обычно односторонняя и очаговая, отличается от двусторонней симметричной ILMD. Может улучшиться после устранения причины тракции.

Другие дифференциальные диагнозы включают дегенеративный ретиношизис и ретиношизис, связанный с синдромом Альпорта. Синдром Альпорта сопровождается кохлеарными и почечными нарушениями, системные проявления полезны для дифференциации.

Q Чем отличается от ретиношизиса?

A

X-сцепленный ретиношизис (XLRS) наследуется сцепленно с X-хромосомой, возникает у мужчин, и мутация REGS1 идентифицирована как причина. ILMD предполагает аутосомно-доминантное наследование и поражает оба пола. Сходство заключается в негативном паттерне электроретинограммы и дисфункции клеток Мюллера, но тип наследования, распределение и гистологические данные различаются.

5. Стандартное лечение

Для ILMD не установлено окончательного лечения. Большинство пациентов остаются бессимптомными до 50–80 лет, поэтому лечение проводится по необходимости.

Регулярное наблюдение и обучение пациента (включая предупреждение о возможных триггерах при внутриглазных операциях) являются основной политикой.

Пробованные методы лечения и их эффекты

В следующей таблице обобщены основные пробованные методы лечения и их эффекты.

Метод лечения	Эффект
НПВП (местные или системные)	Неэффективно
Ацетазоламид (перорально)	Возможно временное улучшение. Большие индивидуальные различия
Стероиды	Неэффективно
Лазерная фотокоагуляция	Неэффективно
Витрэктомия (с удалением ВПМ)	Улучшение отмечено в 1 случае

• Пероральный ацетазоламид: В некоторых случаях сообщалось о временном улучшении, но эффект сильно варьирует между людьми, и долгосрочная эффективность неясна.
• Витрэктомия (с удалением ВПМ): Renner и соавт. сообщили об улучшении в одном случае. Однако показания ограничены, и необходимо тщательно взвешивать хирургические риски.

Меры предосторожности при лечении

Эффективность НПВП, стероидов и лазерной фотокоагуляции при ИЛМД не доказана. При отсутствии установленного лечения важно отдавать приоритет регулярному наблюдению, а не повторению сомнительных методов лечения. При рассмотрении лечения проконсультируйтесь со специалистом по сетчатке.

Q Существует ли эффективное лечение?

A

В настоящее время не существует установленного лечения. НПВП, стероиды и лазерная коагуляция считаются неэффективными. Имеются сообщения о временном улучшении при приеме ацетазоламида внутрь и об улучшении в одном случае после витрэктомии с удалением ВПМ, но это единичные случаи, и стандартное лечение не разработано. Регулярное наблюдение является основной стратегией.

6. Патофизиология и детальный механизм развития

Считается, что патология ILMD обусловлена первичной дисфункцией клеток Мюллера.

Строение нормальной ВПМ

Нормальная ВПМ представляет собой тонкую мембранную структуру толщиной 0,5–2,0 мкм, PAS-положительную (ШИК-реакция). Она наиболее толстая в области фовеа. Структурно делится на два слоя.

• Наружный слой (внутренний) : Происходит из базальной мембраны клеток Мюллера. Состоит из ламинина, коллагена IV и других компонентов базальной пластинки.
• Внутренний слой (сторона стекловидного тела) : Смесь волокон стекловидного тела и мукополисахаридов.

Аномалии при ILMD

Нормальная ВПМ

Толщина : 0,5–2,0 мкм (наиболее толстая в фовеа)

Структура : PAS-положительная однородная двухслойная структура

Базальная мембрана клеток Мюллера : Нормальное расположение и плотность волокон

ВПМ при ILMD

Толщина : Значительно увеличена из-за избыточной продукции аномальной базальной пластинки

Структура : Появление слабоокрашиваемого аномального слоя в наружном слое

Ламинарная полость расслоения: образование мультикистозных полостей, содержащих микрофиламенты и клеточный детрит

От мультикистозного образования к снижению зрения

Когда клетки Мюллера продуцируют аномальные волокна базальной мембраны ВПМ, во внешнем слое ВПМ (внутри базальной мембраны клеток Мюллера) образуется ламинарная полость расслоения. Эта полость содержит микрофиламенты и клеточный детрит и расширяется мультикистозно.

Когда кисты достигают наружного зернистого слоя (ядерного слоя фоторецепторов), возникает серозная отслойка, прогрессирующая до макулярного отека и снижения зрения. Характерный блеск (macular sheen) в заднем полюсе, как полагают, возникает из-за снижения прозрачности ВПМ вследствие изменения ее показателя преломления, что усиливает преломление света.

Связь с негативным паттерном электроретинограммы

b-волна электроретинограммы в основном отражает реакцию деполяризации клеток Мюллера. При ИЛМД первичный дефект клеток Мюллера приводит к избирательному ослаблению b-волны, что дает негативный паттерн электроретинограммы, при котором амплитуда b-волны снижена по сравнению с a-волной. Аналогичный механизм наблюдается и при Х-сцепленном ретиношизисе (XLRS), что указывает на общую дисфункцию клеток Мюллера при обоих заболеваниях.

Сосудистые изменения (вторичные)

В запущенных случаях могут возникать вторичные изменения сосудов сетчатки. Сообщалось о многослойном утолщении базальной мембраны, набухании эндотелиальных клеток и дегенерации перицитов, которые иногда напоминают сосудистые изменения при диабетической ретинопатии. Они интерпретируются как вторичные изменения, следующие за первичным дефектом клеток Мюллера. Поздняя гиперфлюоресценция и сосудистая проницаемость при флюоресцентной ангиографии отражают эти вторичные сосудистые изменения.

7. Список литературы

1. Polk TD, Gass JD, Green WR, Novak MA, Johnson MW. Familial internal limiting membrane dystrophy. A new sheen retinal dystrophy. Arch Ophthalmol. 1997;115(7):878-85. PMID: 9230828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9230828/

2. Kellner U, Kraus H, Heimann H, Helbig H, Bornfeld N, Foerster MH. Electrophysiological evaluation of visual loss in Müller cell sheen dystrophy. Br J Ophthalmol. 1998;82(9):1080-4. PMID: 9797666. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9797666/

3. Renner AB, Radeck V, Kellner U, Jägle H, Helbig H. Ten-year follow-up of two unrelated patients with Müller cell sheen dystrophy and first report of successful vitrectomy. Doc Ophthalmol. 2014;129(3):205-13. PMID: 25300407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25300407/

4. Oli A, Balakrishnan D. Multimodal imaging and adaptive optics in internal limiting membrane dystrophy. BMJ Case Rep. 2020;13(8):e235468. PMID: 32816879. PMCID: PMC7437888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32816879/

5. Parida H, Kannan NB, Rathinam SR. Imaging of Muller cell sheen dystrophy. Indian J Ophthalmol. 2020;68(3):533-535. PMID: 32057027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32057027/

6. Dalma-Weiszhausz J, Chacón-Camacho O, Chevez-Barrios P, et al. Autosomal Dominant Müller Cell Sheen Dystrophy: Clinical, Histopathologic, and Genetic Assessment in an Extended Family With Long Follow-Up. Retina. 2022;42(5):986-994. PMID: 35125479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35125479/