Distrofia della membrana limitante interna

Punti chiave a colpo d’occhio

Punti essenziali di questa malattia

• La distrofia della membrana limitante interna (ILMD) è una rara malattia retinica ereditaria caratterizzata da un riflesso bilaterale simmetrico degli strati interni della retina al polo posteriore.
• È causata da un difetto primario delle cellule di Müller, che porta a un distacco lamellare della membrana limitante interna (ILM) e alla formazione di spazi multicistici.
• La maggior parte dei pazienti rimane asintomatica per lungo tempo e la riduzione dell’acuità visiva si verifica principalmente tra i 50 e gli 80 anni.
• All’OCT si osservano cavità di separazione negli strati interni della retina, all’elettroretinogramma un’attenuazione selettiva dell’onda b (ERG negativo); questi sono reperti caratteristici.
• Non esiste un trattamento definitivo; il follow-up regolare e l’educazione del paziente sono fondamentali.
• Chiamata anche distrofia familiare a lucentezza delle cellule di Müller (MCSD), si sospetta una trasmissione autosomica dominante.

1. Cos’è la distrofia della membrana limitante interna?

La distrofia della membrana limitante interna (ILMD) è una rara distrofia retinica ereditaria caratterizzata da un distacco lamellare della membrana limitante interna (ILM), lo strato più interno della retina, e dalla formazione di spazi cistici. È anche chiamata distrofia familiare a lucentezza delle cellule di Müller (Müller Cell Sheen Dystrophy; MCSD).

È stata riportata per la prima volta nel 1991 da Dalma-Weiszhausz et al. Nel rapporto iniziale, 15 persone su 45 in 4 generazioni erano affette, suggerendo fortemente una trasmissione autosomica dominante. D’altra parte, la possibilità di una trasmissione mitocondriale a penetranza incompleta non può essere completamente esclusa e sono stati riportati numerosi casi sporadici.

L’incidenza non è chiaramente nota, ma è considerata una malattia estremamente rara. I dettagli delle mutazioni genetiche non sono ancora stati chiariti; come ipotesi è stata proposta una mutazione in un gene che codifica per una proteina strutturale della membrana basale dell’ILM prodotta dalle cellule di Müller.

Q Quale modello di ereditarietà segue l'ILMD?

A

Si sospetta una trasmissione autosomica dominante, ma non si può escludere la possibilità di una trasmissione mitocondriale a penetranza incompleta. Sono stati riportati anche numerosi casi sporadici e il modello di ereditarietà non è costante. Il gene responsabile non è stato ancora identificato.

2. Principali sintomi e reperti clinici

Sintomi soggettivi

L’ILMD rimane spesso asintomatica per un lungo periodo.

• Asintomatico (stadio iniziale-intermedio) : La maggior parte dei pazienti è asintomatica dalla giovane età all’età media.
• Riduzione dell’acuità visiva : si verifica principalmente tra i 50 e gli 80 anni. Il caso più giovane riportato aveva 18 anni. La chirurgia intraoculare, la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR) e la trazione dovuta a modificazioni vitreali legate all’età possono essere fattori scatenanti.

Reperti clinici

I reperti dell’ILMD sono caratterizzati da bilateralità e simmetria.

• Riflesso retinico interno al polo posteriore : al polo posteriore si osserva un esteso riflesso, chiamato «glistening inner retinal sheen». Il riflesso è situato più superficialmente rispetto al livello dei vasi retinici e ha un aspetto metallico.
• Pieghe retiniche (retinal folds) : possono essere osservate sottili pieghe su tutto il fondo oculare.
• Bilateralità simmetrica : questo è un punto di differenziazione dalla trazione vitreoretinica unilaterale e dalla membrana epiretinica (ERM) (vedere la sezione «Diagnosi e metodi di esame»).

Q Quando inizia la riduzione dell'acuità visiva?

A

La maggior parte dei pazienti è asintomatica dalla giovane età all’età media. La riduzione dell’acuità visiva si verifica principalmente tra i 50 e gli 80 anni, il caso più giovane riportato aveva 18 anni. La chirurgia intraoculare o la trazione dovuta a modificazioni vitreali legate all’età possono essere fattori scatenanti.

3. Cause e fattori di rischio

La causa principale dell’ILMD è considerata un difetto primario delle cellule di Müller.

• Difetto delle cellule di Müller : le cellule di Müller, cellule gliali retiniche, producono fibre anomale della membrana basale della LIM. Di conseguenza, nello strato esterno della LIM si forma uno strato anomalo, debolmente colorabile, diverso dal normale, e si crea una cavità di separazione interlamellare.
• Contesto genetico : si suggerisce una trasmissione autosomica dominante. Mutazioni genetiche che codificano per proteine strutturali della membrana basale della LIM sono proposte come ipotesi, ma il gene responsabile non è stato identificato.
• Teoria del difetto vitreale primario : esiste anche l’ipotesi che un’anomalia dal lato vitreale porti a ipoplasia della LIM, ma non ci sono prove sufficienti.

I seguenti fattori di rischio acquisiti sono noti per favorire l’insorgenza della malattia:

• Chirurgia intraoculare: modifica della trazione vitreale dovuta al trauma chirurgico
• Corioretinopatia sierosa centrale: complicanza da distacco sieroso
• Modificazioni vitreali legate all’età: modifica della trazione associata al distacco posteriore del vitreo

Precauzioni nella vita quotidiana

L’ILMD è una malattia ereditaria e attualmente non esiste alcuna prevenzione. È importante individuare precocemente i cambiamenti visivi attraverso regolari visite oculistiche. In caso di calo visivo o distorsioni, consultare tempestivamente un oculista. Durante un intervento chirurgico intraoculare, informare obbligatoriamente il medico curante della presenza di ILMD.

4. Diagnosi e metodi di esame

La diagnosi di ILMD si basa sulla combinazione di reperti fundoscopici caratteristici ed esami complementari.

Principali reperti strumentali

• Tomografia a coerenza ottica (OCT): presenza di una cavità di separazione negli strati interni della retina (aspetto di retinoschisi). Inizialmente limitata agli strati interni, può estendersi allo strato nucleare esterno in fase avanzata. La cavità di distacco tra la LIM e gli strati interni della retina è caratteristica.
• Elettroretinografia (ERG): l’ERG misto coni-bastoncelli mostra un’attenuazione selettiva dell’onda b, con un pattern di ERG negativo. Poiché l’onda b riflette principalmente la risposta glutammatergica delle cellule di Müller, ciò viene interpretato come un riflesso diretto del difetto delle cellule di Müller.
• Angiografia con fluoresceina (FA): spesso normale nelle fasi iniziali. In fase avanzata possono verificarsi iperfluorescenza o perdite vascolari.
• Camera fundoscopica ad ottica adattiva (AO): è stato riportato che il numero e la densità di impaccamento dei coni a 2° e 4° di eccentricità rientrano nei limiti normali. Ciò suggerisce che la struttura dei fotorecettori esterni è relativamente preservata.

Diagnosi differenziale

Le principali malattie da differenziare dall’ILMD sono elencate di seguito.

FSMD

Distrofia maculare a finestra lucida : presenta una struttura rossa a finestra lucida limitata alla macula. Accompagnata da alterazioni a occhio di bue. La distribuzione è diversa dalla lucentezza estesa del polo posteriore dell’ILMD.

XLRS

Retinoschisi legata all’X : eredità legata al cromosoma X, si manifesta nei maschi. La cavità di separazione è più estesa e spesso mostra un motivo a ruota. La mutazione REGS1 è stata identificata come gene causale.

Lesione da trazione / membrana epiretinica

Trazione vitreoretinica / membrana epiretinica : solitamente unilaterale e focale, si distingue dall’ILMD bilaterale simmetrica. Può migliorare dopo la rimozione della causa di trazione.

Altre diagnosi differenziali includono la retinoschisi degenerativa e la retinoschisi associata alla sindrome di Alport. La sindrome di Alport presenta danni cocleari e renali, i reperti sistemici sono utili per la differenziazione.

Q In cosa differisce dalla retinoschisi?

A

La retinoschisi legata all’X (XLRS) è ereditata legata al cromosoma X, si manifesta nei maschi e la mutazione REGS1 è stata identificata come causa. L’ILMD è suggerita come eredità autosomica dominante e colpisce entrambi i sessi. Sebbene il pattern negativo dell’elettroretinogramma e la disfunzione delle cellule di Müller siano simili, il modello di ereditarietà, la distribuzione e i reperti istologici differiscono.

5. Trattamento standard

Per l’ILMD non è stabilito un trattamento definitivo. La maggior parte dei pazienti rimane asintomatica fino ai 50-80 anni, quindi il trattamento viene effettuato se necessario.

Il follow-up regolare e l’educazione del paziente (inclusa la cautela durante interventi chirurgici intraoculari che potrebbero essere fattori scatenanti) sono la politica di base.

Trattamenti tentati e loro effetti

La tabella seguente riassume i principali trattamenti tentati e i loro effetti.

Trattamento	Effetto
FANS (locali o sistemici)	Inefficace
Acetazolamide (orale)	Possibile miglioramento temporaneo. Grande variabilità individuale
Steroidi	Inefficace
Fotocoagulazione laser	Inefficace
Vitrectomia (con peeling della ILM)	Miglioramento riportato in 1 caso

• Acetazolamide orale: in alcuni casi è stato riportato un miglioramento temporaneo, ma l’effetto varia notevolmente da persona a persona e l’efficacia a lungo termine è incerta.
• Vitrectomia (con peeling della ILM): Renner et al. hanno riportato un miglioramento in un caso. Tuttavia, le indicazioni sono limitate e i rischi chirurgici devono essere attentamente valutati.

Punti di attenzione nel trattamento

L’efficacia di FANS, steroidi e fotocoagulazione laser per la ILMD non è stata dimostrata. In assenza di un trattamento consolidato, è importante dare priorità a un follow-up regolare piuttosto che a trattamenti ripetuti di efficacia incerta. Prima di considerare un trattamento, consultare a fondo uno specialista della retina.

Q Esiste un trattamento efficace?

A

Attualmente non esiste un trattamento consolidato. FANS, steroidi e fotocoagulazione laser sono considerati inefficaci. Sono stati riportati miglioramenti temporanei con acetazolamide orale e un miglioramento in un caso dopo vitrectomia con peeling della ILM, ma si tratta di casi limitati e non è stato stabilito un trattamento standard. Il monitoraggio regolare è la strategia di base.

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato

Si ritiene che la patologia dell’ILMD sia dovuta a una disfunzione primaria delle cellule di Müller.

Struttura della ILM normale

La ILM normale è una sottile struttura membranosa PAS-positiva (acido periodico-Schiff) di spessore 0,5-2,0 μm. È più spessa a livello della fovea. Strutturalmente è divisa in due strati.

• Strato esterno (interno) : Deriva dalla membrana basale delle cellule di Müller. Composto da laminina, collagene IV e altri componenti della lamina basale.
• Strato interno (lato vitreale) : Miscela di fibre vitreali e mucopolisaccaridi.

Anomalie nell’ILMD

ILM normale

Spessore : 0,5-2,0 μm (più spessa a livello della fovea)

Struttura : Due strati omogenei PAS-positivi

Membrana basale delle cellule di Müller : Disposizione e densità normali delle fibre

ILM nell'ILMD

Spessore : Notevolmente aumentato a causa dell’eccessiva produzione di lamina basale anomala

Struttura : Comparsa di uno strato anomalo debolmente colorabile nello strato esterno

Cavità di scollamento lamellare: formazione di cavità multicistiche contenenti microfilamenti e detriti cellulari

Dalla formazione di multiple cisti alla riduzione della vista

Quando le cellule di Müller producono fibre anomale della membrana basale della LIM, si forma una cavità di scollamento lamellare nello strato esterno della LIM (all’interno della membrana basale delle cellule di Müller). Questa cavità contiene microfilamenti e detriti cellulari e si espande in modo multicistico.

Quando le cisti raggiungono lo strato nucleare esterno (strato dei nuclei dei fotorecettori), si verifica un distacco sieroso, che progredisce verso l’edema maculare e la riduzione della vista. Il caratteristico riflesso maculare osservato al polo posteriore sarebbe dovuto a una ridotta trasparenza della LIM a causa di un cambiamento del suo indice di rifrazione, che aumenta la rifrazione della luce.

Relazione con il pattern di elettroretinogramma negativo

L’onda b dell’elettroretinogramma riflette principalmente la risposta di depolarizzazione delle cellule di Müller. Nell’ILMD, un difetto primario delle cellule di Müller porta a un’attenuazione selettiva dell’onda b, producendo un pattern di elettroretinogramma negativo in cui l’ampiezza dell’onda b è ridotta rispetto all’onda a. Un meccanismo simile si osserva anche nella retinoschisi legata all’X (XLRS), indicando una comune disfunzione delle cellule di Müller in entrambe le malattie.

Modificazioni vascolari (secondarie)

Nei casi avanzati, possono verificarsi modificazioni secondarie dei vasi retinici. Sono stati riportati ispessimento multilamellare della membrana basale, gonfiore delle cellule endoteliali e degenerazione dei periciti, che talvolta possono assomigliare alle modificazioni vascolari della retinopatia diabetica. Questi sono interpretati come cambiamenti secondari al difetto primario delle cellule di Müller. L’iperfluorescenza tardiva e la perdita vascolare all’angiografia con fluoresceina riflettono queste modificazioni vascolari secondarie.

7. Riferimenti

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