İç Sınırlayıcı Membran Distrofisi

Bir bakışta önemli noktalar

Hastalığın özeti

• İç Limitan Membran Distrofisi (ILMD), arka kutupta iki taraflı simetrik retina iç tabaka parlaklığı ile seyreden nadir bir kalıtsal retina hastalığıdır.
• Nedeni Müller hücrelerindeki birincil bir kusur olup, iç limitan membran (İLM) tabakalarında ayrışma ve çok sayıda kistik boşluk oluşumuna yol açar.
• Hastaların çoğu uzun süre asemptomatiktir ve görme azalması esas olarak 50-80’li yaşlarda ortaya çıkar.
• OCT’de retina iç tabakalarında ayrışma boşlukları ve elektroretinografide b dalgasında seçici azalma (negatif ERG) karakteristik bulgulardır.
• Kesin bir tedavi yöntemi yoktur; düzenli takip ve hasta eğitimi temeldir.
• Ailesel Müller Hücre Parlaklık Distrofisi (MCSD) olarak da adlandırılır ve otozomal dominant kalıtım düşünülmektedir.

1. İç Limitan Membran Distrofisi Nedir?

İç Limitan Membran Distrofisi (Internal Limiting Membrane Dystrophy; ILMD), retinanın en iç tabakası olan iç limitan membran (İLM)‘de tabaka ayrışması ve kistik boşluklarla karakterize nadir bir kalıtsal retina distrofisidir. Ailesel Müller Hücre Parlaklık Distrofisi (Müller Cell Sheen Dystrophy; MCSD) olarak da adlandırılır.

İlk kez 1991 yılında Dalma-Weiszhausz ve arkadaşları tarafından bildirilmiştir. İlk raporda 4 kuşakta 45 kişiden 15’inin etkilendiği belirtilmiş ve otozomal dominant kalıtım kuvvetle düşünülmüştür. Bununla birlikte, eksik penetranslı mitokondriyal kalıtım olasılığı da tamamen dışlanmamıştır ve çok sayıda sporadik olgu bildirilmiştir.

Görülme sıklığı net olarak bilinmemekle birlikte, oldukça nadir bir hastalık olarak kabul edilir. Genetik mutasyonun detayları henüz aydınlatılamamıştır ve Müller hücreleri tarafından üretilen İLM bazal laminasının yapısal proteinlerini kodlayan genlerde mutasyon olduğu hipotezi öne sürülmektedir.

Q ILMD hangi kalıtım şeklini gösterir?

A

Otozomal dominant kalıtım düşünülmekle birlikte, eksik penetranslı mitokondriyal kalıtım olasılığı da dışlanamamaktadır. Çok sayıda sporadik olgu bildirilmiştir ve kalıtım şekli tek tip değildir. Sorumlu gen henüz tanımlanmamıştır.

2. Ana Belirtiler ve Klinik Bulgular

Sübjektif Belirtiler

ILMD genellikle uzun süre asemptomatik seyreder.

• Asemptomatik (erken-orta dönem): Hastaların çoğu genç-orta yaşta semptom göstermez.
• Görme azalması: Genellikle 50-80’li yaşlarda ortaya çıkar. En genç bildirilen vaka 18 yaşındadır. Göz içi cerrahi, santral seröz koryoretinopati (CSCR) ve yaşa bağlı vitreus değişikliklerine bağlı traksiyon tetikleyici olabilir.

Klinik Bulgular

ILMD bulguları bilateral ve simetrik olma eğilimindedir.

• Arka kutupta retina iç tabakalarında parlaklık: Arka kutupta glistening inner retinal sheen adı verilen yaygın bir parlaklık görülür. Parlaklık retina damarlarının yüzeyelinde yer alır ve metalik bir görünüme sahiptir.
• Retina kıvrımları (retinal folds): Fundus genelinde ince kıvrımlı değişiklikler görülebilir.
• Bilateral simetri: Tek taraflı vitreoretinal traksiyon veya epiretinal membran (ERM) ile ayırıcı tanıda önemlidir (bkz. «Tanı ve Test Yöntemleri» bölümü).

Q Görme azalması genellikle ne zaman başlar?

A

Hastaların çoğu gençlikten orta yaşa kadar asemptomatiktir. Görme azalması genellikle 50-80’li yaşlarda ortaya çıkar ve bildirilen en genç vaka 18 yaşındadır. Göz içi cerrahi veya vitreusun yaşa bağlı değişikliklerine bağlı traksiyon tetikleyici olabilir.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

ILMD’nin ana nedeninin Müller hücrelerindeki primer defekt olduğu düşünülmektedir.

• Müller hücre defekti: Retinal glial hücreler olan Müller hücreleri anormal ILM bazal laminası fibrilleri üretir. Sonuçta ILM’nin dış tabakasında normalden farklı, boyanma özelliği düşük anormal bir tabaka oluşur ve tabakalar arası ayrışma boşluğu meydana gelir.
• Genetik zemin: Otozomal dominant kalıtım düşünülmektedir. ILM bazal laminası yapısal proteinlerini kodlayan genlerde mutasyon hipotezi öne sürülmüş ancak sorumlu gen tanımlanmamıştır.
• Primer vitreus defekti hipotezi: Vitreus tarafındaki anormalliğin ILM’nin yetersiz oluşumuna yol açtığı hipotezi de mevcuttur ancak yeterli kanıt yoktur.

Hastalığın başlamasını hızlandıran edinsel risk faktörleri şunlardır:

• Göz içi cerrahi: Cerrahi travmaya bağlı vitreus traksiyonunda değişiklik
• Santral seröz koryoretinopati: Seröz dekolman komplikasyonu
• Yaşa bağlı vitreus değişiklikleri: Arka vitreus dekolmanına bağlı traksiyon değişiklikleri

Günlük yaşamda dikkat edilmesi gerekenler

ILMD kalıtsal bir hastalıktır ve şu anda önleyici bir yöntem yoktur. Düzenli göz muayeneleri ile görme değişikliklerinin erken tespiti önemlidir. Görme azalması veya bozulma fark ettiğinizde derhal bir göz doktoruna başvurun. Göz içi cerrahi geçirecekseniz, doktorunuza ILMD’niz olduğunu mutlaka bildirin.

4. Tanı ve test yöntemleri

ILMD tanısı, karakteristik fundus bulguları ve yardımcı testlerin kombinasyonu ile konur.

Başlıca test bulguları

• Optik koherens tomografi (OCT): Retinanın iç katmanlarında ayrışma boşluğu (retinoskizis benzeri değişiklik) görülür. Erken dönemde iç katmanla sınırlıdır, ancak ileri dönemde dış granüler katmana kadar uzanabilir. ILM ile retina iç katmanı arasındaki ayrışma boşluğu karakteristiktir.
• Elektroretinografi (ERG): Koni-çubuk karışık elektroretinografide b dalgasında seçici azalma olur ve negatif elektroretinografi paterni gösterir. b dalgası esas olarak Müller hücrelerinin glutamat yanıtını yansıttığından, bu durum Müller hücre defektinin doğrudan bir yansıması olarak yorumlanır.
• Floresein anjiyografi (FA): Erken dönemde sıklıkla anormallik saptanmaz. Geç dönemde hiperfloresans veya vasküler sızıntı oluşabilir.
• Adaptif optik (AO) fundus kamerası: Eksantrisite 2 ve 4 derecede koni hücre sayısı ve paketleme yoğunluğunun normal aralıkta olduğu bildirilmiştir. Bu, dış tabaka fotoreseptör yapısının nispeten korunduğunu düşündürmektedir.

Ayırıcı tanı

ILMD’den ayırt edilmesi gereken başlıca hastalıklar aşağıda verilmiştir.

FSMD

Pencere benzeri parlak makula distrofisi: Makulada sınırlı kırmızı pencere benzeri parlak yapı. Bull’s eye değişiklikleri eşlik eder. ILMD’deki gibi yaygın arka kutup parlaklığından farklı dağılım gösterir.

XLRS

X’e bağlı retinoskizis: X kromozomuna bağlı kalıtım, erkeklerde görülür. Ayrışma boşlukları daha yaygındır ve sıklıkla tekerlek benzeri patern gösterir. REGS1 mutasyonu sorumlu gen olarak tanımlanmıştır.

Traktsiyonel lezyonlar / epiretinal membran

Vitreoretinal traksiyon / epiretinal membran: Genellikle tek taraflı ve fokal olup, bilateral simetrik ILMD’den ayırt edilebilir. Traksiyon nedeninin ortadan kaldırılmasıyla düzelme olabilir.

Diğer ayırıcı tanılar arasında dejeneratif retinoskizis ve Alport sendromuna bağlı retinoskizis yer alır. Alport sendromunda koklear ve renal hasar eşlik eder, sistemik bulgular ayırıcı tanıda faydalıdır.

Q Retinoskizisten farkı nedir?

A

X’e bağlı retinoskizis (XLRS) X kromozomuna bağlı kalıtım gösterir, erkeklerde görülür ve REGS1 mutasyonu neden olarak tanımlanmıştır. ILMD otozomal dominant kalıtım ile ilişkilendirilir ve hem erkek hem kadınları etkiler. Elektroretinografide negatif dalga paterni ve Müller hücre disfonksiyonu açısından benzerlik gösterirler, ancak kalıtım şekli, dağılım ve doku bulguları farklıdır.

5. Standart tedavi

ILMD için kesin bir tedavi mevcut değildir. Hastaların çoğu 50-80 yaşlarına kadar asemptomatik seyreder, bu nedenle tedavi gerektiğinde uygulanır.

Düzenli takip ve hasta eğitimi (tetikleyici olabilecek göz içi cerrahileri konusunda uyarı dahil) temel yaklaşımdır.

Denenmiş tedaviler ve etkileri

Aşağıdaki tablo, şimdiye kadar denenmiş başlıca tedavileri ve etkilerini özetlemektedir.

Tedavi	Etki
NSAİİ’ler (lokal/sistemik)	Etkisiz
Asetazolamid (oral)	Geçici iyileşme olasılığı. Kişisel farklılıklar fazla
Steroidler	Etkisiz
Lazer fotokoagülasyon	Etkisiz
Vitrektomi (ILM soyma ile birlikte)	Bir vakada iyileşme bildirilmiş

• Oral asetazolamid: Bazı vakalarda geçici iyileşme bildirilmiştir, ancak etkinlik kişisel farklılıklar gösterir ve uzun vadeli etkinlik belirsizdir.
• Vitrektomi (ILM soyma ile birlikte): Renner ve ark. tarafından bir vakada iyileşme bildirilmiştir. Ancak endikasyon sınırlıdır ve cerrahi risklerle dikkatlice karşılaştırılmalıdır.

Tedavide Dikkat Edilmesi Gerekenler

ILMD için NSAİİ’lerin, steroidlerin ve lazer fotokoagülasyonun etkinliği gösterilmemiştir. Kanıtlanmış bir tedavinin olmadığı mevcut durumda, belirsiz tedavilerin tekrarlanması yerine düzenli takibe öncelik vermek önemlidir. Tedavi düşünülürken mutlaka bir retina uzmanına danışın.

Q Etkili bir tedavi var mı?

A

Şu anda kanıtlanmış bir tedavi yoktur. NSAİİ’ler, steroidler ve lazer fotokoagülasyon etkisiz kabul edilir. Oral asetazolamid ile geçici iyileşme ve ILM soyulması ile vitrektomi sonrası bir vakada iyileşme bildirilmiştir, ancak bunlar sınırlı vakalardır ve standart tedavi haline gelmemiştir. Düzenli takip temel yaklaşımdır.

6. Patofizyoloji ve Detaylı Oluşum Mekanizması

ILMD’nin patofizyolojisinin Müller hücrelerinin primer işlev bozukluğundan kaynaklandığı düşünülmektedir.

Normal ILM’nin Yapısı

Normal ILM, PAS (periyodik asit-Schiff) pozitif boyanan, 0.5-2.0 μm kalınlığında ince bir membranöz yapıdır. Foveada en kalındır. Yapısal olarak iki tabakaya ayrılır.

• Dış tabaka (iç): Müller hücrelerinin bazal membranından kaynaklanır. Laminin, tip IV kollajen gibi bazal lamina bileşenlerinden oluşur.
• İç tabaka (vitreus tarafı): Vitreus fibrilleri ve mukopolisakkaritlerin karışımından oluşur.

ILMD’deki Anormallikler

Normal ILM

Kalınlık: 0.5-2.0 μm (foveada en kalın)

Yapı: PAS pozitif homojen iki tabakalı yapı

Müller hücre bazal membranı: Normal fibril dizilimi ve yoğunluğu

ILMD'de ILM

Kalınlık: Anormal bazal membranın aşırı üretimi nedeniyle belirgin artış

Yapı: Dış tabakada düşük boyanma özelliğine sahip anormal bir tabaka ortaya çıkar.

Laminer ayrılma boşluğu: Mikrofilamentler ve hücresel kalıntılar içeren çok sayıda kistik boşluk oluşur

Çoklu kist oluşumundan görme azalmasına

Müller hücreleri anormal ILM bazal laminasını ürettiğinde, ILM’nin dış tabakasında (Müller hücre bazal membranının iç kısmı) bir laminer ayrılma boşluğu oluşur. Bu boşluk mikrofilamentler ve hücresel kalıntılar içerir ve çok sayıda kistik yapıya dönüşerek genişler.

Kist dış granüler tabakaya (fotoreseptör çekirdek tabakası) ulaştığında seröz ayrılma meydana gelir ve makula ödemi ile görme azalmasına ilerler. Arka kutupta görülen karakteristik parlaklık (macular sheen), ILM’nin kırılma indisindeki değişiklik nedeniyle şeffaflığının azalması ve ışığın kırılmasının artması sonucu oluştuğu düşünülmektedir.

Negatif elektroretinogram paterni ile ilişkisi

Elektroretinogramdaki b dalgası esas olarak Müller hücrelerinin depolarizasyon yanıtını yansıtır. ILMD’de, Müller hücrelerinin birincil kusuru nedeniyle b dalgası seçici olarak zayıflar ve a dalgası genliğine göre b dalgası genliğinde azalma ile negatif elektroretinogram paterni ortaya çıkar. Benzer mekanizma X’e bağlı retinoskizis (XLRS) hastalığında da görülür ve her iki hastalıkta Müller hücre disfonksiyonunun ortak olduğunu gösterir.

Vasküler değişiklikler (ikincil değişiklikler)

İlerlemiş vakalarda retina damarlarında ikincil değişiklikler meydana gelebilir. Bazal membranın çok katmanlı hale gelmesi, endotel hücre şişmesi ve perisit dejenerasyonu rapor edilmiştir ve bazen diyabetik retinopatiye benzer vasküler değişiklikler görülebilir. Bunlar, birincil Müller hücre kusuruna sekonder gelişen değişiklikler olarak yorumlanır. Floresein anjiyografide geç hiperfloresans ve damar sızıntısının bu ikincil vasküler değişiklikleri yansıttığı düşünülmektedir.

7. Kaynaklar

1. Polk TD, Gass JD, Green WR, Novak MA, Johnson MW. Familial internal limiting membrane dystrophy. A new sheen retinal dystrophy. Arch Ophthalmol. 1997;115(7):878-85. PMID: 9230828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9230828/

2. Kellner U, Kraus H, Heimann H, Helbig H, Bornfeld N, Foerster MH. Electrophysiological evaluation of visual loss in Müller cell sheen dystrophy. Br J Ophthalmol. 1998;82(9):1080-4. PMID: 9797666. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9797666/

3. Renner AB, Radeck V, Kellner U, Jägle H, Helbig H. Ten-year follow-up of two unrelated patients with Müller cell sheen dystrophy and first report of successful vitrectomy. Doc Ophthalmol. 2014;129(3):205-13. PMID: 25300407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25300407/

4. Oli A, Balakrishnan D. Multimodal imaging and adaptive optics in internal limiting membrane dystrophy. BMJ Case Rep. 2020;13(8):e235468. PMID: 32816879. PMCID: PMC7437888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32816879/

5. Parida H, Kannan NB, Rathinam SR. Imaging of Muller cell sheen dystrophy. Indian J Ophthalmol. 2020;68(3):533-535. PMID: 32057027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32057027/

6. Dalma-Weiszhausz J, Chacón-Camacho O, Chevez-Barrios P, et al. Autosomal Dominant Müller Cell Sheen Dystrophy: Clinical, Histopathologic, and Genetic Assessment in an Extended Family With Long Follow-Up. Retina. 2022;42(5):986-994. PMID: 35125479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35125479/