Distrofi Membran Batas Dalam

Poin penting sekilas

Ringkasan penyakit

• Distrofi Membran Batas Dalam (ILMD) adalah penyakit retina herediter langka yang menunjukkan kilau simetris bilateral pada lapisan retina bagian dalam di kutub posterior.
• Disebabkan oleh defek primer pada sel Müller, yang menyebabkan delaminasi Membran Batas Dalam (ILM) dan pembentukan ruang multikistik.
• Sebagian besar pasien tidak bergejala dalam waktu lama, dan penurunan penglihatan terutama terjadi pada usia 50-80 tahun.
• OCT menunjukkan rongga delaminasi di lapisan retina bagian dalam, dan elektroretinogram menunjukkan penurunan selektif gelombang b (ERG negatif), yang merupakan temuan diagnostik khas.
• Belum ada terapi definitif; pemantauan rutin dan edukasi pasien adalah dasar penanganan.
• Juga disebut Distrofi Kilau Sel Müller Familial (MCSD), dan diduga diturunkan secara autosomal dominan.

1. Apa itu Distrofi Membran Batas Dalam

Distrofi Membran Batas Dalam (Internal Limiting Membrane Dystrophy; ILMD) adalah distrofi retina herediter langka yang ditandai dengan delaminasi Membran Batas Dalam (ILM) dan ruang kistik. Juga disebut Distrofi Kilau Sel Müller (Müller Cell Sheen Dystrophy; MCSD).

Pertama kali dilaporkan pada tahun 1991 oleh Dalma-Weiszhausz dkk. Dalam laporan awal, 15 dari 45 orang dalam 4 generasi terkena, sangat mendukung pewarisan autosomal dominan. Namun, kemungkinan pewarisan mitokondria dengan penetrasi tidak lengkap tidak sepenuhnya dikecualikan, dan banyak kasus sporadis telah dilaporkan.

Insidensi belum diketahui secara pasti, tetapi dianggap sebagai penyakit yang sangat langka. Detail mutasi genetik masih belum dijelaskan, dan mutasi pada gen yang mengkode protein struktural lamina basal ILM yang diproduksi oleh sel Müller telah dihipotesiskan.

Q Apa pola pewarisan ILMD?

A

Pewarisan autosomal dominan diduga, tetapi kemungkinan pewarisan mitokondria dengan penetrasi tidak lengkap tidak dapat dikesampingkan. Banyak kasus sporadis telah dilaporkan, dan pola pewarisan tidak konsisten. Gen penyebab belum diidentifikasi.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

ILMD sering tidak bergejala untuk waktu yang lama.

• Tanpa gejala (tahap awal hingga menengah): Sebagian besar pasien tidak memiliki gejala pada usia muda hingga setengah baya.
• Penurunan penglihatan: Terjadi terutama pada usia 50-80 tahun. Usia termuda yang dilaporkan adalah 18 tahun. Operasi intraokular, korioretinopati serosa sentral (CSCR), dan traksi akibat perubahan vitreus terkait usia dapat menjadi faktor pemicu.

Temuan Klinis

Temuan ILMD bersifat bilateral dan simetris.

• Kilau lapisan retina dalam di kutub posterior: Terdapat kilau luas yang disebut glistening inner retinal sheen di kutub posterior. Kilau ini terletak superfisial di atas level pembuluh darah retina dan tampak seperti kilau metalik.
• Lipatan retina (retinal folds): Kadang ditemukan perubahan halus seperti lipatan di seluruh fundus.
• Simetris bilateral: Ini membedakan ILMD dari traksi vitreoretinal unilateral dan membran epiretinal (ERM) (lihat bagian «Diagnosis dan Metode Pemeriksaan»).

Q Kapan penurunan penglihatan biasanya dimulai?

A

Sebagian besar pasien tidak bergejala pada usia muda hingga setengah baya. Penurunan penglihatan terjadi terutama pada usia 50-80 tahun, dan usia termuda yang dilaporkan adalah 18 tahun. Operasi mata atau traksi akibat perubahan vitreus terkait usia dapat menjadi pemicu.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab utama ILMD diduga adalah defek primer pada sel Müller.

• Defek sel Müller: Sel Müller, sel glia retina, menghasilkan serat laminar basal ILM yang abnormal. Akibatnya, terbentuk lapisan abnormal dengan pewarnaan rendah di lapisan luar ILM, yang menyebabkan rongga delaminasi.
• Latar belakang genetik: Dicurigai pewarisan autosomal dominan. Mutasi gen yang mengkode protein struktural laminar basal ILM telah dihipotesiskan, tetapi gen penyebab belum teridentifikasi.
• Teori defek vitreus primer: Ada hipotesis bahwa kelainan pada sisi vitreus menyebabkan hipoplasia ILM, namun bukti belum mencukupi.

Faktor risiko didapat yang dapat memicu onset meliputi:

• Operasi intraokular: Perubahan traksi vitreus akibat trauma bedah
• Korioretinopati serosa sentral: Komplikasi ablasi serosa
• Perubahan vitreus terkait usia: Perubahan traksi terkait ablasi vitreus posterior

Perhatian dalam kehidupan sehari-hari

ILMD adalah penyakit genetik, dan saat ini tidak ada cara pencegahan. Penting untuk melakukan pemeriksaan mata secara teratur guna mendeteksi perubahan penglihatan sejak dini. Jika Anda menyadari penurunan penglihatan atau distorsi, segera konsultasikan ke dokter mata. Pastikan untuk memberi tahu dokter bahwa Anda menderita ILMD saat menjalani operasi intraokular.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis ILMD ditegakkan melalui kombinasi temuan fundus yang khas dan pemeriksaan penunjang.

Temuan Pemeriksaan Utama

• Optical Coherence Tomography (OCT): Menunjukkan rongga pemisahan di lapisan dalam retina (perubahan seperti retinoskisis). Pada tahap awal, terbatas pada lapisan dalam, tetapi pada tahap lanjut dapat meluas hingga ke lapisan nukleus luar. Rongga pemisahan antara membran limitans interna dan lapisan dalam retina bersifat khas.
• Elektroretinografi (ERG): Menunjukkan atenuasi selektif gelombang b pada ERG campuran kerucut-batang, menghasilkan pola ERG negatif. Gelombang b terutama mencerminkan respons glutamat sel Müller, sehingga diartikan sebagai refleksi langsung dari defek sel Müller.
• Fluorescein Angiography (FA): Sering tidak menunjukkan kelainan pada tahap awal. Pada tahap lanjut, dapat terjadi hiperfluoresensi atau kebocoran vaskular.
• Kamera fundus optik adaptif (AO): Telah dilaporkan bahwa jumlah sel kerucut dan kepadatan pengepakan berada dalam kisaran normal bahkan pada eksentrisitas 2 dan 4 derajat. Ini menunjukkan bahwa struktur fotoreseptor lapisan luar relatif terjaga.

Diagnosis Banding

Berikut adalah penyakit utama yang harus dibedakan dari ILMD.

FSMD

Distrofi makula seperti jendela merah: Menampilkan struktur seperti jendela merah yang terbatas di makula. Disertai perubahan bull’s eye. Distribusinya berbeda dari kilau posterior yang luas seperti pada ILMD.

XLRS

Retinoskisis terkait-X: Pewarisan terkait kromosom X, terjadi pada pria. Rongga pemisahan lebih luas dan sering menunjukkan pola seperti roda. Mutasi REGS1 telah diidentifikasi sebagai gen penyebab.

Lesi traksi dan membran epiretinal

Traksi vitreoretinal dan membran epiretinal: Biasanya unilateral dan fokal, dapat dibedakan dari ILMD bilateral simetris. Dapat membaik dengan menghilangkan penyebab traksi.

Diagnosis banding lainnya termasuk retinoskisis degeneratif dan retinoskisis terkait sindrom Alport. Pada sindrom Alport, terdapat gangguan koklea dan ginjal, dan temuan sistemik berguna untuk diagnosis banding.

Q Apa perbedaannya dengan retinoskisis?

A

Retinoskisis terkait-X (XLRS) adalah pewarisan terkait kromosom X yang terjadi pada pria, dengan mutasi REGS1 sebagai penyebab. ILMD diduga autosomal dominan dan menyerang kedua jenis kelamin. Keduanya serupa dalam pola elektroretinogram negatif dan disfungsi sel Müller, tetapi berbeda dalam pola pewarisan, distribusi, dan temuan histologis.

5. Terapi standar

Belum ada terapi definitif untuk ILMD. Sebagian besar pasien tidak bergejala hingga usia 50-80 tahun, sehingga terapi diberikan sesuai kebutuhan.

Pemantauan rutin dan edukasi pasien (termasuk peringatan tentang operasi intraokular yang dapat menjadi pemicu) adalah prinsip dasar.

Terapi yang telah dicoba dan efektivitasnya

Tabel berikut merangkum terapi utama yang telah dicoba dan efektivitasnya.

Terapi	Efektivitas
NSAID (topikal/sistemik)	Tidak efektif
Asetazolamid (oral)	Kemungkinan perbaikan sementara. Variasi antar individu besar
Steroid	Tidak efektif
Fotokoagulasi laser	Tidak efektif
Vitrektomi (dengan pengelupasan ILM)	Perbaikan dilaporkan pada 1 kasus

• Asetazolamid oral: Perbaikan sementara dilaporkan pada beberapa kasus, tetapi efeknya sangat bervariasi antar individu, dan efektivitas jangka panjang tidak pasti.
• Vitrektomi (dengan pengelupasan ILM): Ada laporan perbaikan pada satu kasus oleh Renner dkk. Namun indikasinya terbatas, dan perlu dipertimbangkan secara hati-hati dengan risiko operasi.

Catatan tentang pengobatan

Efektivitas NSAID, steroid, dan fotokoagulasi laser untuk ILMD belum terbukti. Dalam situasi tanpa pengobatan yang mapan, penting untuk memprioritaskan pemantauan rutin daripada mengulangi pengobatan yang tidak pasti. Saat mempertimbangkan pengobatan, konsultasikan dengan spesialis retina.

Q Apakah ada pengobatan yang efektif?

A

Saat ini belum ada terapi yang mapan. NSAID, steroid, dan fotokoagulasi laser dianggap tidak efektif. Ada laporan perbaikan sementara dengan asetazolamid oral, dan satu laporan perbaikan setelah vitrektomi dengan pengelupasan ILM, namun semuanya merupakan kasus terbatas dan belum menjadi terapi standar. Pemantauan rutin adalah prinsip dasar.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Patogenesis ILMD diyakini disebabkan oleh disfungsi primer sel Müller.

Struktur ILM Normal

ILM normal bersifat PAS-positif, struktur membran tipis setebal 0,5–2,0 μm. Paling tebal di fovea. Secara struktural terbagi menjadi dua lapisan.

• Lapisan luar (dalam): Berasal dari membran basal sel Müller. Terdiri dari komponen lamina basalis seperti laminin dan kolagen tipe IV.
• Lapisan dalam (sisi vitreus): Terdiri dari serat vitreus dan mukopolisakarida.

Kelainan pada ILMD

ILM Normal

Ketebalan: 0,5–2,0 μm (paling tebal di fovea)

Struktur: Dua lapisan homogen PAS-positif

Membran basal sel Müller: Susunan dan kepadatan serat normal

ILM pada ILMD

Ketebalan: Meningkat signifikan akibat produksi berlebih lamina basalis abnormal

Struktur: Muncul lapisan abnormal dengan pewarnaan rendah di lapisan luar

Rongga delaminasi: Terbentuk rongga multikistik yang mengandung mikrofilamen dan debris seluler

Dari pembentukan multikista hingga penurunan penglihatan

Ketika sel Müller menghasilkan serat lamina basalis ILM yang abnormal, rongga delaminasi terbentuk di lapisan luar ILM (di dalam membran basal sel Müller). Rongga ini mengandung mikrofilamen dan debris seluler, dan meluas secara multikistik.

Ketika kista mencapai lapisan nukleus luar (lapisan inti fotoreseptor), terjadi ablasi serosa, yang berkembang menjadi edema makula dan penurunan penglihatan. Kilau makula yang khas di kutub posterior diyakini terjadi karena penurunan transparansi akibat perubahan indeks bias ILM, yang meningkatkan refraksi cahaya.

Hubungan dengan pola elektroretinogram negatif

Gelombang b pada elektroretinogram terutama mencerminkan respons depolarisasi sel Müller. Pada ILMD, defek primer sel Müller menyebabkan atenuasi selektif gelombang b, menghasilkan pola elektroretinogram negatif di mana amplitudo gelombang b menurun dibandingkan dengan amplitudo gelombang a. Mekanisme serupa juga diamati pada retinoskisis terkait-X, menunjukkan kesamaan disfungsi sel Müller pada kedua penyakit.

Perubahan vaskular (perubahan sekunder)

Pada kasus lanjut, perubahan sekunder pada pembuluh darah retina dapat terjadi. Pelapisan membran basal multipel, pembengkakan sel endotel, dan degenerasi perisit telah dilaporkan, dan dapat menunjukkan perubahan vaskular yang mirip dengan retinopati diabetik. Perubahan ini diinterpretasikan sebagai sekunder akibat defek primer sel Müller. Hiperfluoresensi akhir dan kebocoran vaskular pada angiografi fluorescein diyakini mencerminkan perubahan vaskular sekunder ini.

7. Referensi

1. Polk TD, Gass JD, Green WR, Novak MA, Johnson MW. Familial internal limiting membrane dystrophy. A new sheen retinal dystrophy. Arch Ophthalmol. 1997;115(7):878-85. PMID: 9230828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9230828/

2. Kellner U, Kraus H, Heimann H, Helbig H, Bornfeld N, Foerster MH. Electrophysiological evaluation of visual loss in Müller cell sheen dystrophy. Br J Ophthalmol. 1998;82(9):1080-4. PMID: 9797666. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9797666/

3. Renner AB, Radeck V, Kellner U, Jägle H, Helbig H. Ten-year follow-up of two unrelated patients with Müller cell sheen dystrophy and first report of successful vitrectomy. Doc Ophthalmol. 2014;129(3):205-13. PMID: 25300407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25300407/

4. Oli A, Balakrishnan D. Multimodal imaging and adaptive optics in internal limiting membrane dystrophy. BMJ Case Rep. 2020;13(8):e235468. PMID: 32816879. PMCID: PMC7437888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32816879/

5. Parida H, Kannan NB, Rathinam SR. Imaging of Muller cell sheen dystrophy. Indian J Ophthalmol. 2020;68(3):533-535. PMID: 32057027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32057027/

6. Dalma-Weiszhausz J, Chacón-Camacho O, Chevez-Barrios P, et al. Autosomal Dominant Müller Cell Sheen Dystrophy: Clinical, Histopathologic, and Genetic Assessment in an Extended Family With Long Follow-Up. Retina. 2022;42(5):986-994. PMID: 35125479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35125479/