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视网膜与玻璃体

内界膜营养不良

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是内界膜营养不良？

Section titled “1. 什么是内界膜营养不良？”

内界膜营养不良（ILMD）是一种罕见的遗传性视网膜营养不良，其特征是视网膜最内层——内界膜（ILM）的层间分离和囊样空隙。也称为家族性Müller细胞光泽营养不良（MCSD）。

1991年由Dalma-Weiszhausz等人首次报道。首次报道中，4代45人中有15人患病，强烈提示常染色体显性遗传。然而，不完全外显的线粒体遗传的可能性尚未完全排除，也有许多散发病例报道。

发病率尚不明确，但被认为是一种极其罕见的疾病。基因突变的细节尚未阐明，假设是编码Müller细胞产生的ILM基底膜结构蛋白的基因发生突变。

Q ILMD的遗传方式是什么？
A

提示常染色体显性遗传，但不能排除不完全外显的线粒体遗传的可能性。也有许多散发病例报道，遗传方式不一致。致病基因尚未确定。

2. 主要症状和临床所见

Section titled “2. 主要症状和临床所见”

自觉症状

Section titled “自觉症状”

ILMD通常长期无症状。

  • 无症状（早期至中期）：大多数患者在青年至中年期无自觉症状。
  • 视力下降：主要发生在50至80岁。最年轻发病报告为18岁。眼内手术、中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSCR）及年龄相关性玻璃体变化引起的牵拉可能成为诱因。

临床所见

Section titled “临床所见”

ILMD的特征是双眼性、对称性。

  • 后极部视网膜内层光泽：在后极部可见广泛的光泽，称为glistening inner retinal sheen。光泽位于视网膜血管层浅层，呈金属光泽样外观。
  • 视网膜皱褶：整个眼底可见细小的皱褶样变化。
  • 双侧对称性：这是与单侧玻璃体视网膜牵拉或黄斑前膜（ERM）的鉴别点（参见诊断与检查方法）。
Q 视力下降通常从何时开始？
A

大多数患者从青年至中年期无症状。视力下降主要发生在50至80岁，最年轻报告为18岁。眼内手术或玻璃体年龄性变化引起的牵拉可能成为诱因。

3. 原因与风险因素

Section titled “3. 原因与风险因素”

ILMD的主要原因被认为是Müller细胞的原发性缺陷。

  • Müller细胞缺陷：视网膜胶质细胞Müller细胞产生异常的ILM基底膜纤维。结果，在ILM外层形成染色性不同的异常层，产生层间分离腔。
  • 遗传背景：提示常染色体显性遗传。编码ILM基底膜结构蛋白的基因突变被假设，但致病基因尚未确定。
  • 原发性玻璃体缺陷假说：也存在玻璃体侧异常导致ILM发育不全的假说，但证据不足。

已知以下后天风险因素会促进发病：

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

ILMD的诊断基于特征性眼底表现和辅助检查相结合。

主要检查所见

Section titled “主要检查所见”
  • 光学相干断层扫描（OCT）：视网膜内层可见分离腔（类似视网膜劈裂样改变）。早期局限于内层，晚期可累及外颗粒层。内界膜与视网膜内层之间的分离腔具有特征性。
  • 视网膜电图（ERG）：锥体-杆体混合视网膜电图中b波选择性衰减，呈现负波型ERG。由于b波主要反映Müller细胞的谷氨酸反应，因此被视为Müller细胞缺陷的直接反映。
  • 荧光素眼底血管造影（FA）：早期常无异常。晚期可能出现强荧光或血管渗漏。
  • 自适应光学（AO）眼底相机：据报道，在偏心2度和4度时，视锥细胞数量和排列密度仍在正常范围内。这表明外层光感受器结构相对保留。

鉴别诊断

Section titled “鉴别诊断”

需要与ILMD鉴别的主要疾病如下所示。

FSMD

窗状光泽黄斑营养不良：表现为局限于黄斑区的红色窗状光泽结构，伴有牛眼样改变。与ILMD的广泛后极部光泽分布不同。

XLRS

X连锁视网膜劈裂症：X连锁遗传，男性发病。劈裂腔更广泛，常呈车轮样模式。RS1基因突变已被确定为致病基因。

牵拉性病变/黄斑前膜

玻璃体视网膜牵拉/黄斑前膜：通常为单侧、局灶性，可与双侧对称的ILMD鉴别。去除牵拉原因后可能改善。

其他鉴别诊断包括变性性视网膜劈裂症和Alport综合征相关的视网膜劈裂。Alport综合征合并耳蜗和肾脏损害，全身表现有助于鉴别。

Q 与视网膜劈裂症有何不同？
A

X连锁视网膜劈裂症（XLRS）为X连锁遗传，男性发病，RS1基因突变是病因。ILMD被认为是常染色体显性遗传，男女均可患病。两者在负性视网膜电图模式和Müller细胞功能障碍方面相似，但遗传方式、分布和组织学表现不同。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

ILMD尚无确定的治疗方法。大多数患者直到50~80岁仍无症状，因此根据需要给予治疗。

定期随访和患者教育（包括对可能诱发的眼内手术的注意事项）是基本方针。

尝试过的治疗及其效果

Section titled “尝试过的治疗及其效果”

下表总结了迄今为止尝试过的主要治疗方法及其效果。

治疗方法效果
非甾体抗炎药（局部/全身）无效
乙酰唑胺（口服）可能暂时改善。个体差异大。
类固醇无效
激光光凝无效
玻璃体切除术（联合内界膜剥离）有1例改善报告
  • 口服乙酰唑胺：部分病例报告有暂时改善，但效果个体差异大，长期疗效不确定。
  • 玻璃体切除术（联合内界膜剥离）：Renner等人报告了1例改善。但适应症有限，需与手术风险仔细权衡。
Q 有有效的治疗方法吗？
A

目前尚无确定的治疗方法。非甾体抗炎药、类固醇和激光光凝被认为无效。有报告称口服乙酰唑胺可暂时改善，以及一例玻璃体切除联合内界膜剥离术后改善的病例，但这些均为有限案例，尚未成为标准治疗。定期随访是基本方针。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

ILMD的病理被认为源于Müller细胞的原发性功能障碍。

正常ILM的结构

Section titled “正常ILM的结构”

正常ILM是一种PAS（过碘酸雪夫）染色阳性的薄膜结构，厚度为0.5–2.0 μm，在中心凹处最厚。结构上可分为两层。

  • 外层（内侧）：来源于Müller细胞的基底膜。由层粘连蛋白和IV型胶原等基底板成分组成。
  • 内层（玻璃体侧）：玻璃体纤维和黏多糖的混合物。

ILMD中的异常

Section titled “ILMD中的异常”

正常ILM

厚度：0.5–2.0 μm（中心凹处最厚）

结构：PAS阳性的均匀双层结构

Müller细胞基底膜：正常的纤维排列和密度

ILMD中的ILM

厚度：因异常基底膜过度产生而显著增厚

结构：外层出现染色性低的异常层

层间剥离腔：形成包含微丝和细胞碎片的多囊腔。

从多囊形成到视力下降

Section titled “从多囊形成到视力下降”

当Müller细胞产生异常的ILM基底膜纤维时，在ILM的外层（Müller细胞基底膜内侧）形成层间剥离腔。该腔包含微丝和细胞碎片，并以多囊形式扩大。

当囊肿到达外核层（感光细胞的核层）时，发生浆液性脱离，进展为黄斑水肿和视力下降。后极部特有的光泽（macular sheen）被认为是由ILM折射率变化导致透明度降低、光折射增强所致。

与负性视网膜电图模式的关系

Section titled “与负性视网膜电图模式的关系”

视网膜电图的b波主要反映Müller细胞的去极化反应。在ILMD中，Müller细胞的原发性缺陷选择性减弱b波，导致b波振幅相对于a波振幅降低的负性视网膜电图模式。类似的机制也见于X连锁视网膜劈裂症（XLRS），表明两种疾病中Müller细胞功能障碍的共性。

血管变化（继发性变化）

Section titled “血管变化（继发性变化）”

在进展期病例中，视网膜血管可能发生继发性变化。已报道有基底膜多层化、内皮细胞肿胀和周细胞变性，有时呈现类似糖尿病视网膜病变的血管变化。这些被解释为继发于原发性Müller细胞缺陷的变化。荧光眼底造影中的晚期强荧光和血管渗漏被认为反映了这些继发性血管变化。

7. 参考文献

Section titled “7. 参考文献”

  1. Polk TD, Gass JD, Green WR, Novak MA, Johnson MW. Familial internal limiting membrane dystrophy. A new sheen retinal dystrophy. Arch Ophthalmol. 1997;115(7):878-85. PMID: 9230828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9230828/

  2. Kellner U, Kraus H, Heimann H, Helbig H, Bornfeld N, Foerster MH. Electrophysiological evaluation of visual loss in Müller cell sheen dystrophy. Br J Ophthalmol. 1998;82(9):1080-4. PMID: 9797666. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9797666/

  3. Renner AB, Radeck V, Kellner U, Jägle H, Helbig H. Ten-year follow-up of two unrelated patients with Müller cell sheen dystrophy and first report of successful vitrectomy. Doc Ophthalmol. 2014;129(3):205-13. PMID: 25300407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25300407/

  4. Oli A, Balakrishnan D. Multimodal imaging and adaptive optics in internal limiting membrane dystrophy. BMJ Case Rep. 2020;13(8):e235468. PMID: 32816879. PMCID: PMC7437888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32816879/

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  6. Dalma-Weiszhausz J, Chacón-Camacho O, Chevez-Barrios P, et al. Autosomal Dominant Müller Cell Sheen Dystrophy: Clinical, Histopathologic, and Genetic Assessment in an Extended Family With Long Follow-Up. Retina. 2022;42(5):986-994. PMID: 35125479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35125479/

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