Distrofia da Membrana Limitante Interna

Pontos-chave em resumo

Resumo da doença

• A Distrofia da Membrana Limitante Interna (ILMD) é uma doença retiniana hereditária rara caracterizada por brilho simétrico bilateral nas camadas internas da retina no polo posterior.
• Acredita-se que seja causada por um defeito primário nas células de Müller, levando à delaminação da Membrana Limitante Interna (ILM) e à formação de espaços multicísticos.
• A maioria dos pacientes permanece assintomática por longos períodos, e a diminuição da visão ocorre principalmente entre os 50 e 80 anos.
• A OCT mostra cavidades de delaminação nas camadas internas da retina, e o eletrorretinograma mostra atenuação seletiva da onda b (ERG negativo), que são achados diagnósticos característicos.
• Não há terapia definitiva estabelecida; o acompanhamento regular e a educação do paciente são a base do tratamento.
• Também chamada de Distrofia de Brilho das Células de Müller Familiar (MCSD), e sugere-se herança autossômica dominante.

1. O que é Distrofia da Membrana Limitante Interna

A Distrofia da Membrana Limitante Interna (Internal Limiting Membrane Dystrophy; ILMD) é uma distrofia retiniana hereditária rara caracterizada por delaminação da Membrana Limitante Interna (ILM) e espaços císticos. Também chamada de Distrofia de Brilho das Células de Müller (Müller Cell Sheen Dystrophy; MCSD).

Foi relatada pela primeira vez em 1991 por Dalma-Weiszhausz e colaboradores. No relato inicial, 15 de 45 pessoas em 4 gerações foram afetadas, sugerindo fortemente herança autossômica dominante. No entanto, a possibilidade de herança mitocondrial com penetrância incompleta não pode ser totalmente excluída, e muitos casos esporádicos foram relatados.

A incidência não é claramente conhecida, mas é considerada uma doença muito rara. Os detalhes das mutações genéticas ainda não foram elucidados, e mutações em genes que codificam proteínas estruturais da lâmina basal da ILM produzidas pelas células de Müller são hipotetizadas.

Q Qual é o padrão de herança da ILMD?

A

A herança autossômica dominante é sugerida, mas a possibilidade de herança mitocondrial com penetrância incompleta não pode ser descartada. Muitos casos esporádicos foram relatados, e o padrão de herança não é consistente. O gene causador ainda não foi identificado.

2. Principais Sintomas e Achados Clínicos

Sintomas Subjetivos

A ILMD é frequentemente assintomática por longos períodos.

• Assintomático (fase inicial a intermediária): A maioria dos pacientes não apresenta sintomas na juventude até a meia-idade.
• Baixa acuidade visual: Ocorre principalmente entre os 50 e 80 anos. O caso mais jovem relatado foi aos 18 anos. Cirurgia intraocular, coriorretinopatia serosa central (CSCR) e tração devido a alterações vítreas relacionadas à idade podem ser fatores desencadeantes.

Achados Clínicos

Os achados da ILMD são caracteristicamente bilaterais e simétricos.

• Brilho das camadas internas da retina no polo posterior: Observa-se um brilho extenso chamado de glistening inner retinal sheen no polo posterior. O brilho localiza-se superficialmente acima do nível dos vasos retinianos e tem aparência metálica.
• Pregas retinianas (retinal folds): Podem ser observadas alterações finas semelhantes a pregas em todo o fundo.
• Simetria bilateral: Isso diferencia a ILMD da tração vitreorretiniana unilateral e da membrana epirretiniana (ERM) (ver seção «Diagnóstico e Métodos de Exame»).

Q Quando a baixa acuidade visual geralmente começa?

A

A maioria dos pacientes é assintomática da juventude até a meia-idade. A baixa acuidade visual ocorre principalmente entre os 50 e 80 anos, e o caso mais jovem relatado foi aos 18 anos. Cirurgia ocular ou tração devido a alterações vítreas relacionadas à idade podem ser desencadeantes.

3. Causas e Fatores de Risco

A principal causa da ILMD é considerada um defeito primário nas células de Müller.

• Defeito nas células de Müller: As células de Müller, células gliais da retina, produzem fibras anormais da lâmina basal da MLI. Como resultado, forma-se uma camada anormal com baixa coloração na camada externa da MLI, levando a uma cavidade de delaminação.
• Histórico genético: Suspeita-se de herança autossômica dominante. Mutações em genes que codificam proteínas estruturais da lâmina basal da MLI foram hipotetizadas, mas o gene responsável não foi identificado.
• Teoria do defeito vítreo primário: Existe a hipótese de que anormalidades no lado vítreo levam à hipoplasia da MLI, mas não há evidências suficientes.

Fatores de risco adquiridos que podem precipitar o início incluem:

• Cirurgia intraocular: Alterações na tração vítrea devido ao trauma cirúrgico
• Corioretinopatia serosa central: Complicação de descolamento seroso
• Alterações vítreas relacionadas à idade: Alterações na tração associadas ao descolamento posterior do vítreo

Cuidados na vida diária

A ILMD é uma doença hereditária e atualmente não há forma de prevenção. É importante realizar exames oftalmológicos regulares para detectar precocemente alterações na visão. Se notar diminuição da visão ou distorção, consulte imediatamente um oftalmologista. Certifique-se de informar ao médico que você tem ILMD ao realizar qualquer cirurgia intraocular.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

O diagnóstico da ILMD é feito pela combinação de achados característicos de fundo de olho e exames complementares.

Principais achados de exame

• Tomografia de Coerência Óptica (OCT): Mostra uma cavidade de separação nas camadas internas da retina (alteração semelhante à retinosquise). No início, limita-se às camadas internas, mas posteriormente pode se estender até a camada nuclear externa. A cavidade de separação entre a membrana limitante interna e as camadas internas da retina é característica.
• Eletrorretinografia (ERG): Mostra atenuação seletiva da onda b no ERG misto de cones e bastonetes, resultando em um padrão de ERG negativo. A onda b reflete principalmente a resposta ao glutamato das células de Müller, sendo interpretada como um reflexo direto do defeito das células de Müller.
• Angiografia Fluoresceínica (FA): Frequentemente não mostra anormalidades no início. Em estágios tardios, pode ocorrer hiperfluorescência ou vazamento vascular.
• Câmera de fundo de olho de óptica adaptativa (AO): Foi relatado que o número de células cone e a densidade de empacotamento estão dentro da faixa normal mesmo em excentricidades de 2 e 4 graus. Isso sugere que a estrutura dos fotorreceptores da camada externa está relativamente preservada.

Diagnóstico Diferencial

As principais doenças que devem ser diferenciadas da ILMD são listadas abaixo.

FSMD

Distrofia macular vítrea em janela: Apresenta estrutura vítrea vermelha limitada à mácula. Acompanhada de alterações em olho de boi. A distribuição difere do brilho extenso do polo posterior como na ILMD.

XLRS

Retinosquise ligada ao X: Herança ligada ao cromossomo X, ocorre em homens. A cavidade de separação é mais ampla e frequentemente mostra padrão em roda. A mutação REGS1 foi identificada como gene causador.

Lesões tracionais e membrana epirretiniana

Tração vitreorretiniana e membrana epirretiniana: Geralmente unilateral e focal, distinguível da ILMD bilateral simétrica. Pode melhorar com a remoção da causa da tração.

Outros diagnósticos diferenciais incluem retinosquise degenerativa e retinosquise associada à síndrome de Alport. Na síndrome de Alport, há comprometimento coclear e renal, e os achados sistêmicos são úteis para o diagnóstico diferencial.

Q Qual a diferença da retinosquise?

A

A retinosquise ligada ao X (XLRS) é uma herança ligada ao X que ocorre em homens, com mutação REGS1 como causa. A ILMD é provavelmente autossômica dominante e afeta ambos os sexos. Ambas são semelhantes no padrão de eletrorretinograma negativo e disfunção das células de Müller, mas diferem no padrão de herança, distribuição e achados histológicos.

5. Tratamento padrão

Não há tratamento definitivo para ILMD. A maioria dos pacientes permanece assintomática até os 50-80 anos, portanto o tratamento é realizado conforme necessário.

Acompanhamento regular e educação do paciente (incluindo alerta sobre cirurgia intraocular que pode ser um gatilho) são a base.

Tratamentos testados e sua eficácia

A tabela a seguir resume os principais tratamentos testados e sua eficácia.

Tratamento	Eficácia
AINEs (tópico/sistêmico)	Ineficaz
Acetazolamida (oral)	Possível melhora temporária. Grande variação individual
Esteroides	Ineficaz
Fotocoagulação a laser	Ineficaz
Vitrectomia (com remoção da MLI)	Melhora relatada em 1 caso

• Acetazolamida oral: Melhora temporária relatada em alguns casos, mas o efeito varia muito entre indivíduos, e a eficácia a longo prazo é incerta.
• Vitrectomia (com remoção da MLI): Há um relato de melhora em um caso por Renner et al. No entanto, as indicações são limitadas e devem ser cuidadosamente ponderadas com os riscos cirúrgicos.

Notas sobre o tratamento

A eficácia de AINEs, esteroides e fotocoagulação a laser para ILMD não foi demonstrada. Na ausência de um tratamento estabelecido, é importante priorizar o acompanhamento regular em vez de repetir tratamentos incertos. Ao considerar o tratamento, consulte um especialista em retina.

Q Existe algum tratamento eficaz?

A

Atualmente, não há tratamento estabelecido. AINEs, corticosteroides e fotocoagulação a laser são considerados ineficazes. Há relatos de melhora temporária com acetazolamida oral e um relato de melhora em um caso após vitrectomia com remoção da MLI, mas são casos limitados e não se tornaram tratamento padrão. O acompanhamento regular é a conduta básica.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado

Acredita-se que a patogênese da DMLI seja devida a uma disfunção primária das células de Müller.

Estrutura da MLI Normal

A MLI normal é PAS-positiva, uma fina estrutura membranosa de 0,5–2,0 μm de espessura. É mais espessa na fóvea. Estruturalmente, divide-se em duas camadas.

• Camada externa (interna): Derivada da membrana basal das células de Müller. Composta por componentes da lâmina basal, como laminina e colágeno tipo IV.
• Camada interna (lado vítreo): Contém fibras vítreas e mucopolissacarídeos.

Anormalidades na DMLI

MLI Normal

Espessura: 0,5–2,0 μm (mais espessa na fóvea)

Estrutura: Duas camadas homogêneas PAS-positivas

Membrana basal das células de Müller: Arranjo e densidade fibrilar normais

MLI na DMLI

Espessura: Aumento acentuado devido à produção excessiva de lâmina basal anormal

Estrutura: Aparecimento de uma camada anormal com baixa coloração na camada externa

Cavidade de delaminação: Forma-se uma cavidade multicística contendo microfilamentos e debris celulares

Da formação de múltiplos cistos à diminuição da visão

Quando as células de Müller produzem fibras anormais da lâmina basal da MLI, uma cavidade de delaminação se forma na camada externa da MLI (dentro da membrana basal das células de Müller). Essa cavidade contém microfilamentos e debris celulares, e se expande de forma multicística.

Quando os cistos atingem a camada nuclear externa (camada dos núcleos dos fotorreceptores), ocorre descolamento seroso, progredindo para edema macular e diminuição da visão. Acredita-se que o brilho macular característico no polo posterior ocorra devido à diminuição da transparência causada pela alteração do índice de refração da MLI, que aumenta a refração da luz.

Relação com o padrão de eletrorretinograma negativo

A onda b do eletrorretinograma reflete principalmente a resposta de despolarização das células de Müller. Na ILMD, o defeito primário das células de Müller causa atenuação seletiva da onda b, resultando em um padrão de eletrorretinograma negativo onde a amplitude da onda b é reduzida em comparação com a amplitude da onda a. Mecanismo semelhante é observado na retinosquise ligada ao X, indicando uma disfunção comum das células de Müller em ambas as doenças.

Alterações vasculares (alterações secundárias)

Em casos avançados, podem ocorrer alterações secundárias nos vasos sanguíneos da retina. Foram relatadas multilaminação da membrana basal, inchaço das células endoteliais e degeneração dos pericitos, podendo apresentar alterações vasculares semelhantes à retinopatia diabética. Essas alterações são interpretadas como secundárias ao defeito primário das células de Müller. Acredita-se que a hiperfluorescência tardia e o extravasamento vascular na angiografia fluoresceínica reflitam essas alterações vasculares secundárias.

7. Referências

1. Polk TD, Gass JD, Green WR, Novak MA, Johnson MW. Familial internal limiting membrane dystrophy. A new sheen retinal dystrophy. Arch Ophthalmol. 1997;115(7):878-85. PMID: 9230828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9230828/

2. Kellner U, Kraus H, Heimann H, Helbig H, Bornfeld N, Foerster MH. Electrophysiological evaluation of visual loss in Müller cell sheen dystrophy. Br J Ophthalmol. 1998;82(9):1080-4. PMID: 9797666. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9797666/

3. Renner AB, Radeck V, Kellner U, Jägle H, Helbig H. Ten-year follow-up of two unrelated patients with Müller cell sheen dystrophy and first report of successful vitrectomy. Doc Ophthalmol. 2014;129(3):205-13. PMID: 25300407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25300407/

4. Oli A, Balakrishnan D. Multimodal imaging and adaptive optics in internal limiting membrane dystrophy. BMJ Case Rep. 2020;13(8):e235468. PMID: 32816879. PMCID: PMC7437888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32816879/

5. Parida H, Kannan NB, Rathinam SR. Imaging of Muller cell sheen dystrophy. Indian J Ophthalmol. 2020;68(3):533-535. PMID: 32057027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32057027/

6. Dalma-Weiszhausz J, Chacón-Camacho O, Chevez-Barrios P, et al. Autosomal Dominant Müller Cell Sheen Dystrophy: Clinical, Histopathologic, and Genetic Assessment in an Extended Family With Long Follow-Up. Retina. 2022;42(5):986-994. PMID: 35125479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35125479/