دیستروفی غشای محدود کننده داخلی

نکات کلیدی در یک نگاه

خلاصه بیماری

• دیستروفی غشای محدودکننده داخلی (ILMD) یک بیماری نادر ارثی شبکیه است که با درخشندگی متقارن دوطرفه لایه‌های داخلی شبکیه در قطب خلفی مشخص می‌شود.
• علت آن نقص اولیه در سلول‌های مولر است که منجر به جداشدگی لایه‌ای غشای محدودکننده داخلی (ILM) و تشکیل فضاهای کیستیک متعدد می‌شود.
• بیشتر بیماران برای مدت طولانی بدون علامت هستند و کاهش بینایی عمدتاً در دهه ۵۰ تا ۸۰ سالگی رخ می‌دهد.
• در OCT حفره‌های جداشدگی لایه‌های داخلی شبکیه و در الکترورتینوگرافی کاهش انتخابی موج b (negative ERG) یافته‌های مشخصه هستند.
• درمان قطعی وجود ندارد و پیگیری منظم و آموزش بیمار اساس کار است.
• این بیماری همچنین دیستروفی درخشندگی سلول مولر خانوادگی (MCSD) نامیده می‌شود و وراثت اتوزومال غالب مطرح است.

1. دیستروفی غشای محدودکننده داخلی چیست؟

دیستروفی غشای محدودکننده داخلی (Internal Limiting Membrane Dystrophy; ILMD) یک دیستروفی نادر ارثی شبکیه است که با جداشدگی لایه‌ای و فضاهای کیستیک در غشای محدودکننده داخلی (ILM)، درونی‌ترین لایه شبکیه، مشخص می‌شود. همچنین دیستروفی درخشندگی سلول مولر خانوادگی (Müller Cell Sheen Dystrophy; MCSD) نامیده می‌شود.

این بیماری اولین بار در سال ۱۹۹۱ توسط Dalma-Weiszhausz و همکاران گزارش شد. در گزارش اولیه، ۱۵ نفر از ۴۵ نفر در ۴ نسل مبتلا بودند که به شدت حاکی از وراثت اتوزومال غالب است. با این حال، احتمال وراثت میتوکندریایی با نفوذ ناقص نیز به طور کامل رد نشده است و موارد پراکنده متعددی نیز گزارش شده است.

میزان بروز به طور دقیق مشخص نیست، اما این بیماری بسیار نادر در نظر گرفته می‌شود. جزئیات جهش ژنی هنوز مشخص نشده است و فرضیه‌هایی مبنی بر جهش در ژن‌های کدکننده پروتئین‌های ساختاری لایه پایه ILM که توسط سلول‌های مولر تولید می‌شوند، مطرح است.

Q ILMD چه الگوی وراثتی دارد؟

A

وراثت اتوزومال غالب مطرح است، اما احتمال وراثت میتوکندریایی با نفوذ ناقص نیز قابل رد نیست. موارد پراکنده متعددی نیز گزارش شده است و الگوی وراثت یکسان نیست. ژن عامل هنوز شناسایی نشده است.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

ILMD اغلب برای مدت طولانی بدون علامت است.

• بدون علامت (مرحله اولیه تا میانی): اکثر بیماران در سنین جوانی تا میانسالی بدون علامت هستند.
• کاهش بینایی: عمدتاً در دهه ۵۰ تا ۸۰ سالگی رخ می‌دهد. جوان‌ترین سن گزارش‌شده ۱۸ سال است. جراحی داخل چشمی، کوریورتینوپاتی سروز مرکزی (CSCR) و کشش ناشی از تغییرات زجاجیه مرتبط با افزایش سن می‌توانند عوامل محرک باشند.

یافته‌های بالینی

یافته‌های ILMD معمولاً دوطرفه و متقارن هستند.

• درخشش لایه‌های داخلی شبکیه در قطب خلفی: یک درخشش گسترده به نام glistening inner retinal sheen در قطب خلفی دیده می‌شود. این درخشش در سطحی بالاتر از عروق شبکیه قرار دارد و ظاهری فلزی دارد.
• چین‌های شبکیه (retinal folds): ممکن است چین‌های ریز در سراسر فوندوس مشاهده شود.
• تقارن دوطرفه: این ویژگی به تمایز از کشش زجاجیه‌ای شبکیه یک‌طرفه یا اپی�رتینال ممبران (ERM) کمک می‌کند (به بخش «تشخیص و روش‌های آزمایش» مراجعه کنید).

Q کاهش بینایی معمولاً از چه سنی شروع می‌شود؟

A

اکثر بیماران از جوانی تا میانسالی بدون علامت هستند. کاهش بینایی عمدتاً در دهه ۵۰ تا ۸۰ سالگی رخ می‌دهد و جوان‌ترین سن گزارش‌شده ۱۸ سال است. جراحی داخل چشمی یا کشش ناشی از تغییرات زجاجیه مرتبط با افزایش سن می‌توانند عوامل محرک باشند.

۳. علل و عوامل خطر

علت اصلی ILMD نقص اولیه در سلول‌های مولر در نظر گرفته می‌شود.

• نقص سلول‌های مولر: سلول‌های مولر (گلیال شبکیه) فیبرهای غیرطبیعی غشای پایه ILM تولید می‌کنند. در نتیجه، یک لایه غیرطبیعی با رنگ‌پذیری کم در لایه خارجی ILM تشکیل شده و حفره جداشدگی لایه‌ای ایجاد می‌شود.
• زمینه ژنتیکی: وراثت اتوزومال غالب مطرح است. جهش در ژن‌های کدکننده پروتئین‌های ساختاری غشای پایه ILM به عنوان فرضیه مطرح شده، اما ژن مسئول شناسایی نشده است.
• فرضیه نقص اولیه زجاجیه: این فرضیه وجود دارد که ناهنجاری در سمت زجاجیه منجر به ناقص‌سازی ILM می‌شود، اما شواهد کافی وجود ندارد.

عوامل خطر اکتسابی که شروع بیماری را تسریع می‌کنند عبارتند از:

• جراحی داخل چشمی: تغییر در کشش زجاجیه ناشی از ضربه جراحی
• کوریورتینوپاتی سروز مرکزی: عارضه جداشدگی سروز
• تغییرات زجاجیه مرتبط با افزایش سن: تغییرات کشش ناشی از جداشدگی خلفی زجاجیه

نکات احتیاطی در زندگی روزمره

ILMD یک بیماری ارثی است و در حال حاضر هیچ روش پیشگیری وجود ندارد. مراجعه منظم به چشم پزشک برای تشخیص زودهنگام تغییرات بینایی مهم است. در صورت مشاهده کاهش بینایی یا اعوجاج، سریعاً به چشم پزشک مراجعه کنید. در صورت انجام جراحی داخل چشمی، حتماً به پزشک معالج خود اطلاع دهید که ILMD دارید.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

تشخیص ILMD با ترکیبی از یافته‌های مشخص فوندوس و آزمایش‌های کمکی انجام می‌شود.

یافته‌های اصلی آزمایش

• توموگرافی انسجام نوری (OCT): حفره جداشدگی در لایه‌های داخلی شبکیه (تغییرات شبه رتینوشیزیس) مشاهده می‌شود. در مراحل اولیه به لایه داخلی محدود می‌شود، اما در مراحل بعدی ممکن است به لایه گرانول خارجی گسترش یابد. حفره جداشدگی بین ILM و لایه داخلی شبکیه مشخص است.
• الکترورتینوگرافی (ERG): در الکترورتینوگرافی مخلوط مخروطی و استوانه‌ای، کاهش انتخابی موج b رخ می‌دهد و الگوی الکترورتینوگرافی منفی نشان می‌دهد. از آنجایی که موج b عمدتاً پاسخ گلوتامات سلول‌های مولر را منعکس می‌کند، این به عنوان بازتاب مستقیم نقص سلول‌های مولر تفسیر می‌شود.
• آنژیوگرافی فلورسین (FA): در مراحل اولیه اغلب غیرطبیعی نیست. در مراحل بعدی ممکن است هیپرفلورسانس یا نشت عروقی رخ دهد.
• دوربین فوندوس اپتیک تطبیقی (AO): گزارش شده است که تعداد سلول‌های مخروطی و تراکم بسته‌بندی در خروج از مرکز 2 و 4 درجه در محدوده طبیعی است. این نشان می‌دهد که ساختار گیرنده نوری لایه خارجی نسبتاً حفظ شده است.

تشخیص افتراقی

بیماری‌های اصلی که باید از ILMD افتراق داده شوند در زیر آورده شده است.

FSMD

دیستروفی ماکولار با درخشش پنجره‌ای: ظاهر درخشش پنجره‌ای قرمز محدود به ناحیه ماکولا. همراه با تغییرات bull’s eye. توزیع آن با درخشش گسترده قطب خلفی مانند ILMD متفاوت است.

XLRS

رتینوشیزیس وابسته به X: وراثت وابسته به کروموزوم X که در مردان بروز می‌کند. حفره‌های جداشدگی گسترده‌تر و اغلب به صورت چرخ‌دنده‌ای هستند. جهش در ژن REGS1 به عنوان ژن عامل شناسایی شده است.

ضایعات کششی / اپی‌رتینال ممبران

کشش زجاجیه‌ای-شبکیه‌ای / اپی‌رتینال ممبران: معمولاً یک‌طرفه و موضعی است و با ILMD دوطرفه متقارن قابل افتراق است. با رفع علت کشش ممکن است بهبود یابد.

سایر تشخیص‌های افتراقی شامل رتینوشیزیس دژنراتیو و رتینوشیزیس همراه با سندرم آلپورت است. در سندرم آلپورت، آسیب حلزون و کلیه همراه است و یافته‌های سیستمیک در افتراق مفید هستند.

Q تفاوت با رتینوشیزیس چیست؟

A

رتینوشیزیس وابسته به X (XLRS) با وراثت وابسته به X در مردان بروز می‌کند و جهش REGS1 به عنوان علت شناسایی شده است. ILMD احتمالاً با وراثت اتوزومال غالب است و هم مردان و هم زنان را مبتلا می‌کند. از نظر الکترورتینوگرافی منفی و اختلال عملکرد سلول‌های مولر مشابه هستند، اما الگوی وراثت، توزیع و یافته‌های بافتی متفاوت است.

5. درمان استاندارد

درمان قطعی برای ILMD ثابت نشده است. اکثر بیماران تا دهه 50 تا 80 بدون علامت هستند، بنابراین درمان در صورت نیاز انجام می‌شود.

پیگیری منظم و آموزش بیمار (شامل هشدار در مورد جراحی‌های داخل چشمی که ممکن است محرک باشد) اساس مدیریت است.

درمان‌های آزمایش شده و اثربخشی آنها

جدول زیر خلاصه‌ای از درمان‌های اصلی آزمایش شده و اثربخشی آنها را نشان می‌دهد.

درمان	اثربخشی
NSAIDs (موضعی/سیستمیک)	بی‌اثر
استازولامید (خوراکی)	احتمال بهبود موقت. تفاوت فردی زیاد
استروئیدها	بی‌اثر
فتوکوآگولاسیون لیزری	بی‌اثر
ویترکتومی (همراه با برداشتن ILM)	گزارش بهبود در یک مورد

• استازولامید خوراکی: در برخی موارد بهبود موقت گزارش شده است، اما اثربخشی آن تفاوت فردی زیادی دارد و اثربخشی طولانی‌مدت نامشخص است.
• ویترکتومی (همراه با برداشتن ILM): یک گزارش بهبود توسط Renner و همکاران وجود دارد. با این حال، اندیکاسیون محدود است و باید با دقت با خطرات جراحی مقایسه شود.

نکات احتیاطی در درمان

اثربخشی NSAIDs، استروئیدها و فتوکوآگولاسیون لیزری برای ILMD نشان داده نشده است. در شرایط فعلی که هیچ درمان ثابت شده‌ای وجود ندارد، اولویت دادن به پیگیری منظم به جای تکرار درمان‌های نامشخص مهم است. هنگام بررسی درمان، حتماً با یک متخصص شبکیه مشورت کنید.

Q آیا درمان مؤثری وجود دارد؟

A

در حال حاضر هیچ درمان قطعی وجود ندارد. NSAIDs، استروئیدها و لیزر فوتوکوآگولاسیون بی‌اثر تلقی می‌شوند. گزارش‌هایی از بهبود موقت با استازولامید خوراکی و بهبود یک مورد با ویترکتومی همراه با جداسازی ILM وجود دارد، اما این موارد محدود بوده و به درمان استاندارد تبدیل نشده‌اند. پیگیری منظم اساس مدیریت است.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

تصور می‌شود پاتوفیزیولوژی ILMD ناشی از نارسایی اولیه سلول‌های مولر باشد.

ساختار طبیعی ILM

ILM طبیعی با رنگ‌آمیزی PAS (اسید پریودیک-شیف) مثبت، یک ساختار غشایی نازک به ضخامت 0.5 تا 2.0 میکرومتر است. در ناحیه فووآ ضخیم‌ترین است. از نظر ساختاری به دو لایه تقسیم می‌شود.

• لایه خارجی (داخلی): مشتق از غشای پایه سلول‌های مولر. از اجزای غشای پایه مانند لامینین و کلاژن نوع IV تشکیل شده است.
• لایه داخلی (سمت زجاجیه): شامل فیبرهای زجاجیه و موکوپلی‌ساکاریدها.

ناهنجاری‌ها در ILMD

ILM طبیعی

ضخامت: 0.5 تا 2.0 میکرومتر (ضخیم‌ترین در فووآ)

ساختار: دو لایه یکنواخت با رنگ‌آمیزی PAS مثبت

غشای پایه سلول‌های مولر: آرایش و تراکم طبیعی فیبرها

ILM در ILMD

ضخامت: به دلیل تولید بیش از حد غشای پایه غیرطبیعی، به طور قابل توجهی افزایش یافته است.

ساختار: یک لایه غیرطبیعی با رنگ‌پذیری کم در لایه خارجی ظاهر می‌شود.

حفره لایه‌برداری: حفره‌های کیستیک متعدد حاوی میکروفیلامنت‌ها و بقایای سلولی تشکیل می‌شود

از تشکیل کیست‌های متعدد تا کاهش بینایی

هنگامی که سلول‌های مولر فیبرهای غیرطبیعی غشای پایه ILM تولید می‌کنند، یک حفره لایه‌برداری در لایه بیرونی ILM (داخل غشای پایه سلول مولر) ایجاد می‌شود. این حفره حاوی میکروفیلامنت‌ها و بقایای سلولی است و به صورت کیستیک متعدد گسترش می‌یابد.

هنگامی که کیست به لایه دانه‌ای خارجی (لایه هسته گیرنده‌های نوری) می‌رسد، جداشدگی سروزی رخ می‌دهد و به ادم ماکولا و کاهش بینایی پیشرفت می‌کند. درخشش خاص ماکولا (macular sheen) که در قطب خلفی مشاهده می‌شود، احتمالاً به دلیل کاهش شفافیت ILM ناشی از تغییر ضریب شکست و افزایش شکست نور ایجاد می‌شود.

رابطه با الگوی الکترورتینوگرام منفی

موج b در الکترورتینوگرام عمدتاً پاسخ دپلاریزاسیون سلول‌های مولر را منعکس می‌کند. در ILMD، به دلیل نقص اولیه سلول‌های مولر، موج b به طور انتخابی تضعیف می‌شود و الگوی الکترورتینوگرام منفی با کاهش دامنه موج b نسبت به موج a ایجاد می‌شود. مکانیسم مشابهی در رتینوشیزیس وابسته به X (XLRS) نیز مشاهده می‌شود که نشان‌دهنده اشتراک اختلال عملکرد سلول مولر در هر دو بیماری است.

تغییرات عروقی (تغییرات ثانویه)

در موارد پیشرفته، تغییرات ثانویه در عروق شبکیه ممکن است رخ دهد. لایه‌لایه شدن غشای پایه، تورم سلول‌های اندوتلیال و دژنراسیون پری‌سیت گزارش شده است که گاهی شبیه تغییرات عروقی در رتینوپاتی دیابتی است. این تغییرات به عنوان عوارض ثانویه ناشی از نقص اولیه سلول مولر تفسیر می‌شوند. هیپرفلورسانس دیررس و نشت عروقی در آنژیوگرافی فلورسین احتمالاً منعکس‌کننده این تغییرات عروقی ثانویه است.

7. منابع

1. Polk TD, Gass JD, Green WR, Novak MA, Johnson MW. Familial internal limiting membrane dystrophy. A new sheen retinal dystrophy. Arch Ophthalmol. 1997;115(7):878-85. PMID: 9230828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9230828/

2. Kellner U, Kraus H, Heimann H, Helbig H, Bornfeld N, Foerster MH. Electrophysiological evaluation of visual loss in Müller cell sheen dystrophy. Br J Ophthalmol. 1998;82(9):1080-4. PMID: 9797666. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9797666/

3. Renner AB, Radeck V, Kellner U, Jägle H, Helbig H. Ten-year follow-up of two unrelated patients with Müller cell sheen dystrophy and first report of successful vitrectomy. Doc Ophthalmol. 2014;129(3):205-13. PMID: 25300407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25300407/

4. Oli A, Balakrishnan D. Multimodal imaging and adaptive optics in internal limiting membrane dystrophy. BMJ Case Rep. 2020;13(8):e235468. PMID: 32816879. PMCID: PMC7437888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32816879/

5. Parida H, Kannan NB, Rathinam SR. Imaging of Muller cell sheen dystrophy. Indian J Ophthalmol. 2020;68(3):533-535. PMID: 32057027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32057027/

6. Dalma-Weiszhausz J, Chacón-Camacho O, Chevez-Barrios P, et al. Autosomal Dominant Müller Cell Sheen Dystrophy: Clinical, Histopathologic, and Genetic Assessment in an Extended Family With Long Follow-Up. Retina. 2022;42(5):986-994. PMID: 35125479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35125479/