Loạn dưỡng võng mạc dạng tổ ong Doyne (Doyne Honeycomb Retinal Dystrophy; DHRD) là một bệnh loạn dưỡng võng mạc di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, đặc trưng bởi các lắng đọng màu trắng giống drusen sắp xếp hình nan hoa ở cực sau và quanh gai thị. Còn được gọi là “Malattia Leventinese (MLVT)” và “drusen gia đình trội”. Mã OMIM là #126600. 1)
Năm 1899, bác sĩ nhãn khoa người Anh Robert Doyne đã quan sát thấy dấu hiệu này ở bốn chị em gái và lần đầu tiên mô tả nó là “hình dạng tổ ong”. Năm 1925, Vogt người Thụy Sĩ đã báo cáo cùng một kiểu hình ở thung lũng Leventine và đặt tên là “Malattia Leventinese”. Năm 1999, Stone và cộng sự đã xác định cùng một đột biến (R345W) trên gen EFEMP1 ở cả hai gia đình mắc DHRD và MLVT, chứng minh chúng là cùng một bệnh.
Gen gây bệnh là EFEMP1 (protein nền ngoại bào chứa fibulin giống EGF 1) nằm trên nhiễm sắc thể 2p16.1, mã hóa protein fibulin 3. 2) Đột biến sai nghĩa Arg345Trp (R345W) gây ra lắng đọng bất thường giữa màng Bruch và biểu mô sắc tố võng mạc (RPE), dẫn đến hình thành drusen. 1) Bệnh có chung con đường bệnh lý với thoái hóa hoàng điểm do tuổi già, bao gồm drusen, dày màng Bruch, teo RPE và hoạt hóa bổ thể. 1)
Thoái hóa hoàng điểm do tuổi già là bệnh đa yếu tố chủ yếu do lão hóa, xảy ra ở người cao tuổi. Trong khi DHRD do một đột biến gen đơn lẻ (R345W trên EFEMP1), triệu chứng xuất hiện ở tuổi trẻ đến trung niên (40-50 tuổi), có tiền sử gia đình và di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Phân bố drusen trong DHRD có dạng nan hoa ở cực sau và quanh gai thị. Vì cả hai bệnh đều có chung con đường bệnh lý như hình thành drusen, thay đổi màng Bruch và teo RPE, DHRD được coi là mô hình nghiên cứu quan trọng cho thoái hóa hoàng điểm do tuổi già.
Giai đoạn đầu thường không có triệu chứng. Ở độ tuổi 40-50, các triệu chứng sau xuất hiện.
Dấu hiệu giai đoạn sớm đến trung gian
Drusen ở cực sau và quanh đĩa thị: Drusen khởi phát sớm dọc theo cung mạch. Sắp xếp hình nan quạt là đặc trưng. 1)
2 dạng drusen: Có thể quan sát thấy hai dạng drusen: drusen hình tròn lớn và drusen hình tia nhỏ. 2)
Kết quả OCT: Cho thấy những thay đổi lan tỏa ở phức hợp RPE/màng Bruch. Lớp thần kinh cảm giác tương đối được bảo tồn. Xác nhận có PED dạng drusen và dấu hiệu hai lớp. 1)2)
Kết quả giai đoạn tiến triển
Hợp nhất drusen và thay đổi sắc tố: Các drusen hợp nhất và xảy ra bất thường sắc tố ở RPE. 2)
Teo và sẹo hóa RPE: Có thể tiến triển thành teo địa lý trung tâm. 2)
Biến chứng CNVM: Hiếm gặp nhưng là nguyên nhân chính gây giảm thị lực. Có thể biểu hiện PED dạng sợi mạch. 2)
Giảm biên độ điện võng mạc: Giảm biên độ được xác nhận trên điện võng mạc toàn trường. 1)
Đánh giá bằng hình ảnh đa phương thức hữu ích cho chẩn đoán và theo dõi. 2) Trên huỳnh quang tự phát đáy mắt (FAF), thấy tăng huỳnh quang tự phát ở vùng drusen và giảm huỳnh quang tự phát ở vùng teo biểu mô sắc tố võng mạc (RPE). 2) Xét nghiệm ngưỡng nhấp nháy (FDT) phát hiện giảm độ nhạy thị trường. 1)
Có sự khác biệt về mức độ nghiêm trọng ngay trong cùng một gia đình. Trong một số trường hợp, thị lực tốt được duy trì đến giai đoạn muộn, trong khi ở những trường hợp có CNVM, có thể xảy ra suy giảm thị lực đột ngột. Phát hiện sớm CNVM bằng khám đáy mắt định kỳ là rất quan trọng.
DHRD là bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường do đột biến gen đơn. Thông tin di truyền được trình bày dưới đây.
Tóm tắt thông tin di truyền được trình bày dưới đây.
| Mục | Nội dung |
|---|---|
| Gen gây bệnh | EFEMP1 (2p16.1) |
| Đột biến | Exon 10 · R345W |
| Kiểu di truyền | Trội trên nhiễm sắc thể thường |
| Protein mã hóa | Fibulin 3 |
EFEMP1 mã hóa protein nền ngoại bào chứa EGF giống fibrilin 1, hoạt động như một thành phần nền ngoại bào của màng Bruch. Đột biến R345W gây ra sự gấp nếp bất thường của protein, dẫn đến tích tụ các lắng đọng lớp nền giữa RPE và màng Bruch. 1) Ngoài ra, đột biến EFEMP1 được cho là ức chế CES1 liên quan đến đào thải cholesterol thông qua ức chế tín hiệu EGFR, thúc đẩy tích tụ lipid. Trong các mô hình chuột thoái hóa điểm vàng do tuổi tác và DHRD, cũng quan sát thấy sự hoạt hóa bổ thể tăng lên. 1)
Chẩn đoán DHRD bắt đầu bằng việc nhận biết mô hình phân bố drusen đặc trưng với khởi phát trẻ tuổi và tiền sử gia đình. 2) Sự kết hợp giữa đánh giá hình ảnh đa phương thức và xét nghiệm di truyền hữu ích cho chẩn đoán xác định. 2)
Cần phân biệt với các bệnh có biểu hiện đáy mắt tương tự.
| Bệnh | Đặc điểm | Điểm phân biệt |
|---|---|---|
| Thoái hóa hoàng điểm do tuổi già | Khởi phát muộn, đa yếu tố | Tuổi khởi phát, không có tiền sử gia đình |
| Thoái hóa Sorsby | Đột biến TIMP3 | Drusen dạng lưới |
| Bệnh Stargardt | Đột biến ABCA4 | Đốm hoàng điểm |
| Viêm cầu thận tăng sinh màng type II | Bệnh toàn thân | Kèm rối loạn chức năng thận |
Nếu các dấu hiệu lâm sàng điển hình (khởi phát trẻ, drusen cực sau đối xứng hai mắt, tiền sử gia đình), có thể chẩn đoán lâm sàng mà không cần xét nghiệm di truyền. Tuy nhiên, để chẩn đoán xác định, sàng lọc gia đình và tư vấn di truyền, khuyến cáo xác nhận đột biến R345W trên gen EFEMP1.
Hiện chưa có liệu pháp điều chỉnh bệnh đã được thiết lập cho DHRD. Kế hoạch điều trị khác nhau tùy theo có hay không có CNVM.
Tiêm nội nhãn kháng VEGF là lựa chọn điều trị cho các trường hợp có CNVM. Sử dụng tiêm nội nhãn ranibizumab (0,5 mg), và đã có báo cáo về cải thiện thị lực và biến mất bong võng mạc thanh dịch (SRF) sau tiêm. 2)
Parameswarappa và Rani báo cáo một phụ nữ 44 tuổi (DHRD) mắc màng tân mạch hắc mạc loại 1, thị lực BCVA cải thiện từ 20/40 lên 20/30 sau một lần tiêm ranibizumab, kèm theo biến mất SRF. 2) Cũng có báo cáo về điều trị CNVM bằng liệu pháp quang động (PDT/verteporfin). 2)
2RT (laser xung nano giây) đã được báo cáo trong các báo cáo ca bệnh như một phương pháp điều trị mới cho DHRD, cho thấy cải thiện chức năng, nhưng hiện tại vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu và chưa được thiết lập như điều trị tiêu chuẩn. Xem phần “Nghiên cứu mới nhất và Triển vọng tương lai” để biết chi tiết.
EFEMP1 (protein ma trận ngoại bào giống fibulin chứa EGF 1) hoạt động như một thành phần của ma trận ngoại bào trong màng Bruch. 1) Đột biến R345W gây ra sự gấp cuộn bất thường của protein, dẫn đến tích tụ các chất lắng đọng ở lớp nền giữa RPE và màng Bruch. 1) Các chất lắng đọng này là nền tảng cho sự hình thành drusen.
Bệnh loạn dưỡng hắc võng mạc DHRD và thoái hóa điểm vàng do tuổi tác có chung các con đường bệnh lý sau. 1)
Về ảnh hưởng đến tín hiệu EGFR, đột biến EFEMP1 R345W ức chế quá mức con đường EGFR và làm giảm biểu hiện của CES1, một enzyme liên quan đến bài tiết cholesterol. Điều này được cho là thúc đẩy tích tụ lipid và dẫn đến hình thành drusen.
Các nghiên cứu điện sinh lý cho thấy biên độ điện võng mạc toàn trường giảm, gợi ý rối loạn chức năng cả tế bào que và tế bào nón. 1) Kiểm tra thị trường FDT xác nhận độ nhạy thị trường giảm đáng kể. 1)
DHRD có chung các con đường phân tử và bệnh lý với thoái hóa hoàng điểm do tuổi già (thay đổi màng Bruch, teo biểu mô sắc tố võng mạc, hoạt hóa bổ thể) nhưng do một đột biến gen đơn lẻ (R345W) gây ra, cho phép phân tích rõ ràng mối quan hệ nhân quả của bệnh. Thoái hóa hoàng điểm do tuổi già là bệnh đa yếu tố di truyền và môi trường, khó phân tích cơ chế, trong khi mô hình DHRD là hệ thống phù hợp để nghiên cứu các cơ chế chung đó.
2RT (Điều trị Võng mạc 2 phút) là phương pháp điều trị không xâm lấn sử dụng laser xung nano giây năng lượng cực thấp (đường kính 400 μm, 3 nano giây, 532 nm, 0,15-0,45 mJ). Cơ chế được cho là thúc đẩy tái tạo lớp thông qua quá trình cắt lọc biểu mô sắc tố võng mạc và đáp ứng lành vết thương. 1)
Cusumano và cộng sự (2023) báo cáo điều trị 2RT trên 3 bệnh nhân DHRD (41-46 tuổi) với thời gian theo dõi lên đến 30 tháng. 1) Kết quả chính như sau:
- Thị lực: Cải thiện 2-10 chữ cái ở Ca 1
- Độ nhạy thị trường FDT: Cải thiện ở Ca 2 từ OD MD −12 dB, và ở Ca 3 từ OS MD −9 dB
- Biên độ điện võng mạc toàn trường: Tăng đáng kể ở Ca 1 và 2
- An toàn: Không ghi nhận tác dụng phụ liên quan đến điều trị (mặc dù phù hoàng điểm dạng nang xuất hiện ở Ca 1 tại tháng 24)
Ngoài ra, cải thiện điện võng mạc đặc hiệu tế bào que (cải thiện ERG toàn trường nhưng không thay đổi ERG đa tiêu) được ghi nhận, cho thấy cơ chế tác động nhắm vào hệ thống tế bào que. 1) Hơn nữa, có trường hợp cải thiện chức năng ở mắt đối diện không được điều trị, gợi ý khả năng hiệu ứng cảm ứng gián tiếp toàn thân. 1)
Báo cáo này chỉ dừng lại ở mức bằng chứng của loạt ca (3 ca), chưa có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng quy mô lớn. Hiệu quả của các đợt laser lặp lại và thiết lập phác đồ tối ưu là những thách thức trong tương lai. 1)
