A distrofia retiniana em favo de mel de Doyne (Doyne Honeycomb Retinal Dystrophy; DHRD) é uma distrofia retiniana autossômica dominante caracterizada por depósitos brancos semelhantes a drusas dispostos radialmente no polo posterior e ao redor do disco óptico. Também é conhecida como “Malattia Leventinese (MLVT)” e “drusas familiares dominantes”. O número OMIM é #126600. 1)
Em 1899, o oftalmologista britânico Robert Doyne observou esses achados em quatro irmãs e os descreveu pela primeira vez como um “padrão em favo de mel”. Em 1925, o suíço Vogt relatou o mesmo fenótipo no Vale Leventine e o denominou “Malattia Leventinese”. Em 1999, Stone e colaboradores identificaram a mesma mutação (R345W) no gene EFEMP1 em ambas as famílias com DHRD e MLVT, provando que se tratava da mesma doença.
O gene causador é o EFEMP1 (proteína 1 da matriz extracelular contendo fibulina semelhante ao EGF), localizado no cromossomo 2p16.1, que codifica a proteína fibulina 3. 2) Essa mutação de sentido trocado Arg345Trp (R345W) causa depósitos anormais entre a membrana de Bruch e o epitélio pigmentar da retina (EPR), levando à formação de drusas. 1) Compartilha vias patológicas comuns com a degeneração macular relacionada à idade, incluindo drusas, espessamento da membrana de Bruch, atrofia do EPR e ativação do complemento. 1)
A degeneração macular relacionada à idade é uma doença multifatorial causada principalmente pelo envelhecimento, ocorrendo em idosos. Já a DHRD é causada por uma mutação genética única (R345W no EFEMP1), com sintomas surgindo em idade jovem a meia-idade (40-50 anos), história familiar e padrão de herança autossômico dominante. A distribuição das drusas na DHRD é radial no polo posterior e ao redor do disco óptico. Como ambas compartilham vias patológicas comuns, como formação de drusas, alterações na membrana de Bruch e atrofia do EPR, a DHRD é considerada um importante modelo de pesquisa para a degeneração macular relacionada à idade.
No início, geralmente é assintomático. Aos 40-50 anos, os seguintes sintomas aparecem.
Achados Iniciais a Intermediários
Drusas no polo posterior e ao redor do disco óptico: Drusas de início precoce ao longo do arco vascular. Arranjo radial é característico. 1)
2 tipos de drusas: Dois tipos de drusas podem ser observados: drusas grandes e arredondadas e drusas pequenas e radiais. 2)
Achados de OCT: Mostram alterações difusas no complexo EPR/membrana de Bruch. A camada neurosensorial é relativamente preservada. Confirmam-se PED semelhante a drusa e sinal de dupla camada. 1)2)
Achados em Estágio Avançado
Fusão de drusas e alterações pigmentares: As drusas se fundem e ocorrem anormalidades pigmentares no EPR. 2)
Atrofia e cicatrização do EPR: Pode progredir para atrofia geográfica central. 2)
Complicação de CNVM: Rara, mas é a principal causa de diminuição da acuidade visual. Pode apresentar PED fibrovascular. 2)
Redução da amplitude do eletrorretinograma: A redução da amplitude é confirmada no eletrorretinograma de campo total. 1)
A avaliação por imagem multimodal é útil para o diagnóstico e acompanhamento. 2) Na autofluorescência de fundo (FAF), observa-se alta autofluorescência na área de drusas e baixa autofluorescência na área de atrofia do EPR. 2) O teste de limiar de flicker (FDT) detecta redução da sensibilidade do campo visual. 1)
Há diferenças na gravidade mesmo dentro da mesma família. Em alguns casos, a boa visão é mantida até estágios avançados, enquanto em casos com CNVM, pode ocorrer uma queda abrupta da visão. A detecção precoce de CNVM por exame de fundo de olho regular é importante.
A DHRD é uma doença autossômica dominante causada por uma mutação em um único gene. As informações genéticas são fornecidas abaixo.
Um resumo da informação genética é mostrado abaixo.
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| Gene causador | EFEMP1 (2p16.1) |
| Mutação | Éxon 10 · R345W |
| Padrão de herança | Autossômico dominante |
| Proteína codificada | Fibulina 3 |
EFEMP1 codifica a proteína 1 da matriz extracelular semelhante à fibrilina contendo EGF, que funciona como um componente da matriz extracelular da membrana de Bruch. A mutação R345W causa dobramento anormal da proteína, resultando no acúmulo de depósitos da camada basal entre o EPR e a membrana de Bruch. 1) Além disso, acredita-se que a mutação EFEMP1 iniba a CES1 envolvida na eliminação de colesterol através da supressão da sinalização EGFR, promovendo o acúmulo de lipídios. Em modelos de camundongos de degeneração macular relacionada à idade e DHRD, também é observada ativação aumentada do complemento. 1)
O diagnóstico de DHRD começa com o reconhecimento do padrão característico de distribuição de drusas, início precoce e histórico familiar. 2) A combinação de avaliação por imagem multimodal e teste genético é útil para o diagnóstico definitivo. 2)
É importante diferenciar de doenças que apresentam achados fundoscópicos semelhantes.
| Doença | Características | Pontos de Diferenciação |
|---|---|---|
| Degeneração Macular Relacionada à Idade | Início tardio, multifatorial | Idade de início, sem histórico familiar |
| Degeneração de Sorsby | Mutação TIMP3 | Drusas reticulares |
| Doença de Stargardt | Mutação ABCA4 | Fléculas maculares |
| GEMPN tipo II | Doenças sistêmicas | Com alteração da função renal |
Se os achados clínicos forem típicos (início precoce, drusas polares posteriores bilaterais simétricas, história familiar), o diagnóstico clínico é possível sem teste genético. No entanto, para diagnóstico definitivo, triagem familiar e aconselhamento genético, recomenda-se a confirmação da mutação R345W no EFEMP1.
Atualmente, não há terapia modificadora da doença estabelecida para DHRD. O plano de tratamento difere conforme a presença ou ausência de CNVM.
Injeção intravítrea de anti-VEGF é a opção terapêutica para casos com CNVM. Utiliza-se injeção intravítrea de ranibizumabe (0,5 mg), e foram relatados melhora da acuidade visual e desaparecimento do descolamento seroso da retina (SRF) após a injeção. 2)
Parameswarappa e Rani relataram uma mulher de 44 anos (DHRD) com membrana neovascular coroidal tipo 1, que apresentou melhora da AVCC de 20/40 para 20/30 após uma injeção de ranibizumabe, com desaparecimento do LSR. 2) Há também relatos de tratamento de CNVM com terapia fotodinâmica (PDT/verteporfina). 2)
O 2RT (laser de pulso nanossegundo) foi relatado em estudos de caso como um novo tratamento para DHRD, mostrando melhora funcional, mas atualmente ainda está em fase de pesquisa e não estabelecido como tratamento padrão. Consulte a seção “Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras” para detalhes.
EFEMP1 (proteína 1 da matriz extracelular semelhante à fibulina contendo EGF) funciona como um componente da matriz extracelular da membrana de Bruch. 1) A mutação R345W causa dobramento anormal da proteína, resultando no acúmulo de depósitos na camada basal entre o EPR e a membrana de Bruch. 1) Esses depósitos formam a base para a formação de drusas.
A DHRD e a degeneração macular relacionada à idade compartilham as seguintes vias patológicas. 1)
Quanto ao efeito na sinalização do EGFR, a mutação EFEMP1 R345W suprime excessivamente a via do EGFR e reduz a expressão de CES1, envolvida na excreção de colesterol. Acredita-se que isso promova o acúmulo de lipídios e leve à formação de drusas.
Estudos eletrofisiológicos mostram redução da amplitude no eletrorretinograma de campo total, sugerindo disfunção tanto de bastonetes quanto de cones. 1) O exame de campo visual FDT confirma uma redução significativa da sensibilidade visual. 1)
A DHRD compartilha as mesmas vias moleculares e patológicas da degeneração macular relacionada à idade (alterações da membrana de Bruch, atrofia do EPR, ativação do complemento), mas é causada por uma mutação genética única (R345W), permitindo uma análise clara das relações causais da doença. A degeneração macular relacionada à idade é uma doença multifatorial genética e ambiental de difícil análise mecanística, enquanto o modelo DHRD é um sistema adequado para estudar esses mecanismos comuns.
2RT (Tratamento da Retina em 2 Minutos) é um tratamento não invasivo que utiliza laser pulsado nanossegundo de energia ultrabaixa (diâmetro de 400 μm, 3 nanossegundos, 532 nm, 0,15-0,45 mJ). O mecanismo proposto é promover a reformação das camadas através do desbridamento do EPR e da resposta de cicatrização de feridas. 1)
Cusumano et al. (2023) relataram o tratamento com 2RT em 3 pacientes com DHRD (41-46 anos) com acompanhamento de até 30 meses. 1) Os principais resultados foram:
- Acuidade visual: Melhora de 2 a 10 letras no Caso 1
- Sensibilidade do campo visual FDT: Melhora no Caso 2 de OD MD −12 dB, e no Caso 3 de OS MD −9 dB
- Amplitude do eletrorretinograma de campo total: Aumento significativo nos Casos 1 e 2
- Segurança: Nenhum evento adverso relacionado ao tratamento foi observado (embora edema macular cistóide tenha aparecido no Caso 1 aos 24 meses)
Além disso, foi observada melhora no eletrorretinograma específico dos bastonetes (melhora no ERG de campo total sem alteração no ERG multifocal), sugerindo um mecanismo de ação direcionado principalmente ao sistema de bastonetes. 1) Além disso, houve casos de melhora funcional no olho contralateral não tratado, levantando a possibilidade de um efeito de indução indireta sistêmica. 1)
Este relato é limitado ao nível de evidência de uma série de casos (3 casos), e nenhum ECR em larga escala foi realizado. A eficácia de sessões repetidas de laser e o estabelecimento de um protocolo ideal são desafios futuros. 1)
