多恩蜂窝状视网膜营养不良

一目了然的要点

本疾病的要点

• 多恩蜂窝状视网膜营养不良（DHRD）是一种由EFEMP1基因R345W突变引起的常染色体显性遗传性视网膜营养不良。
• 特征性表现为从后极部和视乳头周围沿血管弓呈放射状排列的玻璃膜疣。
• 年龄相关性黄斑变性（AMD）在临床上相似，两者具有共同的病理特征：玻璃膜疣、Bruch膜增厚、RPE萎缩和补体激活。
• 40至50岁出现视力下降、视物变形等症状，进展期可能合并脉络膜新生血管（CNVM）。
• EFEMP1基因检测有助于确诊。
• 抗VEGF玻璃体腔注射是CNVM的治疗选择之一。
• 纳秒激光（2RT）治疗在病例报告中显示功能改善，但尚未确立为标准治疗。

1. 什么是Doyne蜂窝状视网膜营养不良？

多英蜂巢状视网膜营养不良（Doyne Honeycomb Retinal Dystrophy; DHRD）是一种常染色体显性遗传的视网膜营养不良，表现为后极部和视乳头周围有白色玻璃膜疣样沉积物呈放射状排列。别名也称为“Malattia Leventinese（MLVT）”和“家族性显性玻璃膜疣”。OMIM编号为#126600。¹⁾

1899年，英国眼科医生Robert Doyne在四姐妹中发现这一表现，并首次描述为“蜂巢状图案”。1925年，瑞士的Vogt在Leventine山谷报告了相同表型，并命名为“Malattia Leventinese”。1999年，Stone等人在DHRD和MLVT两个家系中均鉴定出EFEMP1基因的同一突变（R345W），证明两者为同一疾病。

致病基因位于染色体2p16.1上的EFEMP1（含EGF的fibulin样细胞外基质蛋白1），编码fibulin 3蛋白。²⁾ 该错义突变Arg345Trp（R345W）导致Bruch膜和视网膜色素上皮（RPE）之间出现异常沉积物，形成玻璃膜疣。¹⁾ 与年龄相关性黄斑变性共有玻璃膜疣、Bruch膜增厚、RPE萎缩和补体激活等共同病理特征。¹⁾

Q DHRD与年龄相关性黄斑变性有何不同？

A

年龄相关性黄斑变性是一种以衰老为主要原因的多因素疾病，发生于老年人。而DHRD由EFEMP1的R345W突变这一单基因突变引起，症状出现在青中年（40-50岁），伴有家族史，呈常染色体显性遗传。玻璃膜疣的分布特征为后极部和视乳头周围的放射状排列。两者在玻璃膜疣形成、Bruch膜变化和RPE萎缩方面具有共同的病理途径，因此DHRD也被视为年龄相关性黄斑变性的研究模型。

2. 主要症状和临床所见

Kaiyan Zhang; Xuyang Sun; Yingying Chen; Qionglei Zhong; Lin Lin; Yuan Gao; Fanlin Hong. Doyne honeycomb retinal dystrophy/malattia leventinese induced by EFEMP1 mutation in a Chinese family. BMC Ophthalmol. 2018 Dec 12; 18:318. Figure 3. PMCID: PMC6292057. License: CC BY.

OCT扫描。在RPE下方观察到高反射性增厚，伴有波浪状隆起（a：右眼；b：左眼）

自觉症状

早期多无症状。40至50岁时出现以下症状。

• 雾视、中心视力模糊：可能伴有对比度感知下降。¹⁾
• 视物变形：自觉中心区域扭曲。
• 暗点：表现为中心或旁中心暗点。
• 色觉异常：在进展期出现。
• 视力下降：合并CNVM时会导致明显的视力下降。进展期视力可能降至20/200以下。²⁾

临床所见

早期至中期所见

后极部及视乳头周围的玻璃膜疣：沿血管弓早期出现的玻璃膜疣。放射状排列为其特征。¹⁾

两种玻璃膜疣形态：可见两种类型：大的圆形玻璃膜疣和小的放射状玻璃膜疣。²⁾

OCT表现：显示RPE/Bruch膜复合体弥漫性改变。神经感觉层相对保留。确认有玻璃膜疣样PED和双层征。¹⁾²⁾

进展期表现

玻璃膜疣融合和色素改变：玻璃膜疣融合，RPE出现色素异常。²⁾

RPE萎缩和瘢痕化：可能进展为中心性地图状萎缩。²⁾

CNVM并发症：罕见但为视力下降的主要原因。可能表现为纤维血管性PED。²⁾

视网膜电图振幅降低：全视野视网膜电图确认振幅降低。¹⁾

多模态成像评估对诊断和随访有用。²⁾ 眼底自发荧光（FAF）显示，玻璃膜疣区域呈高自发荧光，RPE萎缩区域呈低自发荧光。²⁾ 闪烁阈值检查（FDT）可检测视野敏感度下降。¹⁾

Q 症状严重程度存在个体差异吗？

A

即使在同一家族内，严重程度也存在差异。部分病例在进展期仍能维持良好视力，而合并CNVM的病例可能出现急剧视力下降。定期眼底检查对早期发现CNVM很重要。

3. 病因与风险因素

DHRD是由单基因突变引起的常染色体显性遗传病。遗传信息如下所示。

以下为遗传信息概述。

项目	内容
致病基因	EFEMP1（2p16.1）
突变	外显子10，R345W
遗传方式	常染色体显性
编码蛋白	Fibulin 3

EFEMP1编码含EGF的纤蛋白样细胞外基质蛋白1，作为Bruch膜的细胞外基质成分发挥作用。R345W突变导致蛋白质折叠异常，引起RPE与Bruch膜之间基底层沉积物积聚。¹⁾ 此外，EFEMP1突变被认为通过抑制EGFR信号传导来抑制参与胆固醇外排的CES1，从而促进脂质积聚。在年龄相关性黄斑变性和DHRD的小鼠模型中也观察到补体激活增强。¹⁾

预防与日常护理

• 由于DHRD是一种遗传性疾病，目前尚无预防其发病的方法。
• 建议确诊EFEMP1突变患者的子女和兄弟姐妹接受眼科筛查。
• 定期进行眼底检查，努力早期发现CNVM。
• 如果感觉视力变化或视物变形，请立即就医。

4. 诊断和检查方法

DHRD的诊断始于对年轻发病、家族史和特征性玻璃膜疣分布模式的识别。²⁾ 多模态影像学评估与基因检测相结合有助于确诊。²⁾

诊断方法

• 模式识别：年轻（40-50岁）发病、双眼对称、后极部至视乳头周围的放射状玻璃膜疣分布是诊断线索。²⁾
• OCT：评估RPE/Bruch膜复合体变化、玻璃膜疣样PED、双层征、神经感觉层保留。²⁾
• 眼底自发荧光（FAF）：评估玻璃膜疣的高自发荧光和RPE萎缩区的低自发荧光模式。²⁾
• 基因检测：使用NextSeq 550（Illumina）进行二代测序，确认EFEMP1突变（覆盖度≥20×）。根据ACMG指南，c.1033C>T（R345W）被分类为致病性变异（PM2、PP3、PP5标准）。¹⁾

鉴别诊断

与显示类似眼底表现的疾病进行鉴别很重要。

疾病	特征	鉴别要点
年龄相关性黄斑变性	老年发病、多因素	发病年龄、无家族史
Sorsby变性	TIMP3突变	网状玻璃膜疣
Stargardt病	ABCA4突变	黄斑部斑点
II型膜增生性肾小球肾炎	全身性疾病	伴有肾功能异常

Q 基因检测是否一定需要用于确诊？

A

如果临床表现典型（年轻发病、双眼对称性后极部玻璃膜疣、家族史），无需基因检测即可做出临床诊断。但为了确诊、家族筛查和遗传咨询，建议确认EFEMP1的R345W突变。

5. 标准治疗方法

目前DHRD尚无确定的疾病修饰疗法。治疗方案根据是否合并CNVM而有所不同。

未合并CNVM时

• 定期随访：通过眼底检查和OCT进行随访，旨在早期发现CNVM。
• 视觉康复：若晚期视力显著下降，可提供视觉康复和行动训练。²⁾

合并CNVM时

玻璃体内抗VEGF注射是合并CNVM病例的治疗选择。使用雷珠单抗（0.5mg）玻璃体内注射，注射后报告视力改善和浆液性视网膜脱离（SRF）消失。²⁾

Parameswarappa和Rani报告了一名44岁女性（DHRD），合并1型脉络膜新生血管膜，单次注射雷珠单抗后，BCVA从20/40改善至20/30，SRF消失。²⁾ 也有使用光动力疗法（PDT/维替泊芬）治疗CNVM的报道。²⁾

治疗注意事项

• 目前尚无大规模随机对照试验证实有效的治疗方法。
• 抗VEGF治疗的反应性存在个体差异，可能需要重复注射。
• CNVM自然病程也可能进展，因此治疗后仍需定期随访。

Q 能否接受纳秒激光（2RT）治疗？

A

2RT（纳秒脉冲激光）作为DHRD的新疗法，在病例报告中显示功能改善，但目前仍处于研究阶段，尚未确立为标准治疗。详情请参见“最新研究与未来展望”部分。

6. 病理生理学与详细发病机制

EFEMP1突变与Bruch膜变化

EFEMP1（含EGF的fibulin样细胞外基质蛋白1）作为Bruch膜的细胞外基质成分发挥作用。¹⁾ R345W突变导致蛋白质异常折叠，引起RPE与Bruch膜之间基底膜样沉积物积聚。¹⁾ 这些沉积物是玻璃膜疣形成的基础。

与AMD的共同病理机制

DHRD与年龄相关性黄斑变性共享以下病理途径。¹⁾

• 玻璃膜疣形成：Bruch膜上异常物质沉积
• Bruch膜增厚：膜结构改变导致通透性下降
• RPE萎缩：营养障碍导致色素上皮变性
• 补体激活：两种疾病的小鼠模型均证实补体系统激活

对EGFR信号的影响：EFEMP1 R345W突变过度抑制EGFR通路，降低参与胆固醇排出的CES1表达，从而促进脂质积累，导致玻璃膜疣形成。

对视功能的影响

电生理学检查显示全视野视网膜电图振幅降低，提示视杆细胞和视锥细胞功能均受损。¹⁾ FDT视野检查证实视野敏感度显著下降。¹⁾

Q 为什么DHRD有助于年龄相关性黄斑变性研究？

A

DHRD与年龄相关性黄斑变性具有相同的分子和病理通路（Bruch膜改变、RPE萎缩、补体激活），但由单基因突变（R345W）引起，因此可以明确分析病理因果关系。年龄相关性黄斑变性是一种基因组和环境多因素疾病，机制分析困难，而DHRD模型为研究其共同机制提供了合适的系统。

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7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

致患者：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可提供的标准治疗。这是面向专业人士的关于未来医疗发展的参考信息。

纳秒2RT激光治疗

2RT（2分钟视网膜治疗）是一种使用超低能量纳秒脉冲激光（400μm直径、3纳秒、532nm、0.15-0.45mJ）的非侵入性治疗方法。其机制被认为是通过RPE清创和伤口愈合反应促进层重塑。¹⁾

Cusumano等人（2023）对3名DHRD患者（41-46岁）进行了2RT治疗，并报告了最长30个月的随访结果。¹⁾ 主要结果如下：

• 视力：病例1改善2-10个字母
• FDT视野敏感度：病例2右眼MD从−12dB改善，病例3左眼MD从−9dB改善
• 全视野视网膜电图振幅：病例1和2确认显著增加
• 安全性：未观察到治疗相关不良事件（但病例1在24个月时出现囊样黄斑水肿）

此外，观察到视杆细胞特异性视网膜电图改善（全视野ERG改善，多焦ERG无变化），提示作用机制主要针对视杆系统。¹⁾ 此外，部分病例未治疗的对侧眼也出现功能改善，提示可能存在全身性间接诱导效应。¹⁾

本报告仅基于病例系列（3例）的证据水平，尚未进行大规模随机对照试验。重复激光治疗的有效性和最佳方案的建立是未来的课题。¹⁾

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8. 参考文献

1. Cusumano A, Falsini B, D’Ambrosio M, et al. Long-term structural and functional assessment of Doyne honeycomb retinal dystrophy following nanosecond 2RT laser treatment: a case series. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:626-639.
2. Parameswarappa DC, Rani PK. Utility of pattern recognition and multimodal imaging in the diagnosis and management of doyne honeycomb retinal dystrophy complicated with type one choroidal neovascular membrane. BMJ Case Rep. 2021;14:e237635.
3. Tsang SH, Sharma T. Doyne Honeycomb Retinal Dystrophy (Malattia Leventinese, Autosomal Dominant Drusen). Adv Exp Med Biol. 2018;1085:97-102. PMID: 30578491.