डॉइन हनीकॉम्ब रेटिनल डिस्ट्रॉफी

एक नज़र में मुख्य बिंदु

डोइन हनीकॉम्ब रेटिनल डिस्ट्रॉफी (DHRD) एक ऑटोसोमल डॉमिनेंट रेटिनल डिस्ट्रॉफी है जो EFEMP1 जीन में R345W उत्परिवर्तन के कारण होती है।
पश्च ध्रुव और ऑप्टिक डिस्क के आसपास से संवहनी चाप के साथ रेडियल रूप से व्यवस्थित ड्रूज़न विशिष्ट निष्कर्ष हैं।
यह चिकित्सकीय रूप से उम्र से संबंधित धब्बेदार अध:पतन (AMD) के समान है, और दोनों में ड्रूज़न, ब्रुच झिल्ली का मोटा होना, RPE शोष और पूरक सक्रियण जैसी सामान्य रोग प्रक्रियाएं हैं।
40-50 वर्ष की आयु में दृष्टि हानि और विरूपण जैसे लक्षण दिखाई देते हैं, और उन्नत चरणों में कोरॉइडल नियोवैस्कुलराइजेशन (CNVM) हो सकता है।
निश्चित निदान के लिए EFEMP1 जीन परीक्षण उपयोगी है।
CNVM के लिए एंटी-VEGF इंट्राविट्रियल इंजेक्शन एक उपचार विकल्प है।
नैनोसेकंड लेजर (2RT) उपचार से केस रिपोर्ट स्तर पर कार्यात्मक सुधार की सूचना मिली है, लेकिन यह अभी तक मानक उपचार के रूप में स्थापित नहीं हुआ है।

1. डोइन हनीकॉम्ब रेटिनल डिस्ट्रॉफी क्या है?

डॉयने हनीकॉम्ब रेटिनल डिस्ट्रॉफी (DHRD) एक ऑटोसोमल डॉमिनेंट रेटिनल डिस्ट्रॉफी है जिसमें पश्च ध्रुव और ऑप्टिक डिस्क के आसपास सफेद ड्रूज़न जैसे जमाव रेडियल रूप से व्यवस्थित होते हैं। इसे मालाटिया लेवेंटिनीज़ (MLVT) और फैमिलियल डॉमिनेंट ड्रूज़न भी कहा जाता है। OMIM संख्या #126600 है।¹⁾

1899 में, ब्रिटिश नेत्र रोग विशेषज्ञ रॉबर्ट डॉयने ने चार बहनों में इस निष्कर्ष को देखा और इसे पहली बार ‘हनीकॉम्ब पैटर्न’ के रूप में वर्णित किया। 1925 में, स्विस वोग्ट ने लेवेंटाइन घाटी में समान फेनोटाइप की सूचना दी और इसे ‘मालाटिया लेवेंटिनीज़’ नाम दिया। 1999 में, स्टोन एट अल. ने DHRD और MLVT दोनों परिवारों में EFEMP1 जीन के समान उत्परिवर्तन (R345W) की पहचान की, जिससे साबित हुआ कि दोनों एक ही बीमारी हैं।

कारण जीन गुणसूत्र 2p16.1 पर स्थित EFEMP1 (EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1) है, जो फाइबुलिन 3 प्रोटीन को कोड करता है। ²⁾ यह मिसेंस उत्परिवर्तन Arg345Trp (R345W) ब्रुच झिल्ली और रेटिनल पिगमेंट एपिथेलियम (RPE) के बीच असामान्य जमाव का कारण बनता है, जिससे ड्रूज़न निर्माण होता है। ¹⁾ आयु-संबंधित धब्बेदार अध:पतन और ड्रूज़न, ब्रुच झिल्ली का मोटा होना, RPE शोष, और पूरक सक्रियण सामान्य रोगविज्ञान साझा करते हैं। ¹⁾

Q DHRD और आयु-संबंधित धब्बेदार अध:पतन में क्या अंतर है?

उम्र से संबंधित धब्बेदार अध:पतन एक बहुक्रियात्मक रोग है जो मुख्य रूप से उम्र बढ़ने के कारण होता है और वृद्धों में विकसित होता है। दूसरी ओर, DHRD एक एकल जीन उत्परिवर्तन EFEMP1 के R345W उत्परिवर्तन के कारण होता है, जिसमें युवा से मध्यम आयु (40-50 वर्ष) में लक्षण दिखाई देते हैं और यह पारिवारिक इतिहास के साथ ऑटोसोमल प्रभावी वंशानुक्रम पैटर्न का अनुसरण करता है। ड्रूज़न का वितरण पश्च ध्रुव और ऑप्टिक डिस्क के आसपास रेडियल व्यवस्था द्वारा विशेषता है। चूंकि दोनों में ड्रूज़न गठन, ब्रुच झिल्ली परिवर्तन और RPE शोष का सामान्य रोग मार्ग है, DHRD को उम्र से संबंधित धब्बेदार अध:पतन के अध्ययन मॉडल के रूप में भी माना जाता है।

2. मुख्य लक्षण और नैदानिक निष्कर्ष

Kaiyan Zhang; Xuyang Sun; Yingying Chen; Qionglei Zhong; Lin Lin; Yuan Gao; Fanlin Hong. Doyne honeycomb retinal dystrophy/malattia leventinese induced by EFEMP1 mutation in a Chinese family. BMC Ophthalmol. 2018 Dec 12; 18:318. Figure 3. PMCID: PMC6292057. License: CC BY.

OCT स्कैनिंग। RPE के नीचे एक हाइपररिफ्लेक्टिव मोटाई देखी गई, जिसमें लहरदार उभार था (a: दाहिनी आंख; b: बाईं आंख)

व्यक्तिपरक लक्षण

प्रारंभ में अक्सर कोई लक्षण नहीं होते। 40-50 वर्ष की आयु में निम्नलिखित लक्षण प्रकट होते हैं।

धुंधली दृष्टि और केंद्रीय धुंधलापन: कभी-कभी कंट्रास्ट संवेदनशीलता में कमी के साथ। ¹⁾
विकृति दृष्टि (मेटामोर्फोप्सिया): केंद्रीय भाग में विकृति के रूप में महसूस होती है।
स्कोटोमा (अंध स्थान) : यह केंद्रीय या पैरासेंट्रल स्कोटोमा के रूप में प्रकट होता है।
रंग दृष्टि असामान्यता : यह उन्नत अवस्था में देखी जाती है।
दृष्टि में कमी : CNVM के साथ होने पर दृष्टि में स्पष्ट कमी आती है। उन्नत अवस्था में दृष्टि 20/200 या उससे कम हो सकती है। ²⁾

नैदानिक निष्कर्ष

प्रारंभिक से मध्यवर्ती चरण के निष्कर्ष

पश्च ध्रुव और ऑप्टिक डिस्क के आसपास ड्रूज़न: संवहनी आर्क के साथ प्रारंभिक शुरुआत वाले ड्रूज़न। रेडियल व्यवस्था विशिष्ट है। ¹⁾

दो प्रकार के ड्रूज़न रूप: बड़े गोलाकार ड्रूज़न और छोटे रेडियल ड्रूज़न, दो प्रकार देखे जाते हैं। ²⁾

OCT निष्कर्ष: RPE/ब्रुच झिल्ली कॉम्प्लेक्स में फैला हुआ परिवर्तन दिखाता है। न्यूरोसेंसरी परत अपेक्षाकृत संरक्षित रहती है। ड्रूज़न जैसा PED और डबल-लेयर साइन देखा जाता है। ¹⁾²⁾

उन्नत अवस्था के निष्कर्ष

ड्रूज़न संलयन और वर्णक परिवर्तन: ड्रूज़न संलयित हो जाते हैं और RPE में वर्णक असामान्यता उत्पन्न होती है। ²⁾

RPE शोष और घाव: केंद्रीय भाग में मानचित्र जैसा शोष विकसित हो सकता है। ²⁾

CNVM की जटिलता: दुर्लभ लेकिन दृष्टि हानि का प्रमुख कारण। रेशेदार-संवहनी PED प्रस्तुत हो सकता है। ²⁾

इलेक्ट्रोरेटिनोग्राम आयाम में कमी: पूर्ण-क्षेत्र इलेक्ट्रोरेटिनोग्राम में आयाम में कमी देखी जाती है। ¹⁾

मल्टीमॉडल इमेजिंग द्वारा मूल्यांकन निदान और अनुवर्ती के लिए उपयोगी है। ²⁾ फंडस ऑटोफ्लोरेसेंस (FAF) में, ड्रूसन क्षेत्रों में उच्च ऑटोफ्लोरेसेंस और RPE शोष क्षेत्रों में कम ऑटोफ्लोरेसेंस देखी जाती है। ²⁾ फ्लिकर थ्रेशोल्ड परीक्षण (FDT) में दृश्य क्षेत्र संवेदनशीलता में कमी का पता लगाया जाता है। ¹⁾

Q क्या लक्षणों की गंभीरता में व्यक्तिगत अंतर होता है?

एक ही परिवार के भीतर भी गंभीरता में अंतर होता है। कुछ मामलों में उन्नत चरण तक अच्छी दृष्टि बनी रहती है, जबकि CNVM से जटिल मामलों में तीव्र दृष्टि हानि हो सकती है। CNVM का शीघ्र पता लगाने के लिए नियमित फंडस परीक्षण महत्वपूर्ण है।

3. कारण और जोखिम कारक

DHRD एक एकल जीन उत्परिवर्तन के कारण होने वाला ऑटोसोमल प्रभावी वंशानुगत रोग है। नीचे आनुवंशिक जानकारी दी गई है।

आनुवंशिक जानकारी का सारांश नीचे दिया गया है।

आइटम	विवरण
कारण जीन	EFEMP1 (2p16.1)
उत्परिवर्तन	एक्सॉन 10·R345W
आनुवंशिक प्रकार	ऑटोसोमल प्रभावी
कोड प्रोटीन	फाइबुलिन 3

EFEMP1 EGF युक्त फाइब्रिन-जैसे बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स प्रोटीन 1 को कोड करता है और ब्रुच झिल्ली के बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स घटक के रूप में कार्य करता है। R345W उत्परिवर्तन प्रोटीन की तह में असामान्यता पैदा करता है, जिससे RPE और ब्रुच झिल्ली के बीच बेसल लेयर जमा हो जाता है। ¹⁾ इसके अलावा, EFEMP1 उत्परिवर्तन EGFR सिग्नलिंग को दबाकर कोलेस्ट्रॉल निर्यात में शामिल CES1 को बाधित करता है, जिससे लिपिड संचय को बढ़ावा मिलता है। उम्र से संबंधित धब्बेदार अध:पतन और DHRD के माउस मॉडल में पूरक सक्रियण में वृद्धि भी देखी गई है। ¹⁾

DHRD एक वंशानुगत रोग है, इसलिए वर्तमान में इसकी शुरुआत को रोकने का कोई तरीका मौजूद नहीं है।
EFEMP1 उत्परिवर्तन की पुष्टि वाले रोगियों के बच्चों और भाई-बहनों को नेत्र जांच कराने की सलाह दी जाती है।
नियमित रूप से आँखों की जांच करवाएं और CNVM का शीघ्र पता लगाने का प्रयास करें।
दृष्टि में बदलाव या विकृति महसूस होने पर तुरंत नेत्र चिकित्सक से परामर्श लें।

4. निदान और जांच के तरीके

DHRD का निदान कम उम्र में शुरुआत, पारिवारिक इतिहास और विशिष्ट ड्रूज़न वितरण पैटर्न की पहचान से शुरू होता है। ²⁾ मल्टीमॉडल इमेजिंग मूल्यांकन और आनुवंशिक परीक्षण का संयोजन निश्चित निदान के लिए उपयोगी है। ²⁾

निदान का दृष्टिकोण

पैटर्न पहचान: युवा (40-50 वर्ष) आयु में शुरुआत, द्विपक्षीय सममिति, पश्च ध्रुव से ऑप्टिक डिस्क के आसपास रेडियल ड्रूज़न वितरण निदान के संकेत हैं। ²⁾
OCT: RPE/ब्रुच झिल्ली कॉम्प्लेक्स में परिवर्तन, ड्रूज़न जैसी PED, डबल लेयर साइन, और न्यूरोसेंसरी परत का संरक्षण देखें। ²⁾
फंडस ऑटोफ्लोरेसेंस (FAF): ड्रूज़न में उच्च ऑटोफ्लोरेसेंस और RPE शोष क्षेत्रों में कम ऑटोफ्लोरेसेंस पैटर्न का मूल्यांकन करें। ²⁾
आनुवंशिक परीक्षण: NextSeq 550 (Illumina) का उपयोग करके अगली पीढ़ी की अनुक्रमण द्वारा EFEMP1 उत्परिवर्तन की पुष्टि करें (20× या अधिक कवरेज)। ACMG दिशानिर्देशों के अनुसार, c.1033C>T (R345W) को रोगजनक उत्परिवर्तन (PM2, PP3, PP5 मानदंड) के रूप में वर्गीकृत किया गया है। ¹⁾

विभेदक निदान

समान फंडस निष्कर्षों वाले रोगों से विभेदन महत्वपूर्ण है।

रोग	विशेषताएँ	विभेदन बिंदु
उम्र से संबंधित धब्बेदार अध:पतन	वृद्धावस्था में शुरू, बहुक्रियात्मक	शुरुआत की उम्र, कोई पारिवारिक इतिहास नहीं
सोर्सबी अध:पतन	TIMP3 उत्परिवर्तन	जालीदार ड्रूज़न
स्टारगार्ट रोग	ABCA4 उत्परिवर्तन	मैक्युलर फ्लेक्स
टाइप II MPGN	प्रणालीगत रोग	गुर्दे की असामान्यता के साथ

Q क्या निश्चित निदान के लिए आनुवंशिक परीक्षण आवश्यक है?

यदि नैदानिक लक्षण विशिष्ट हैं (कम उम्र में शुरुआत, दोनों आँखों में सममित पश्च ध्रुव ड्रूज़न, पारिवारिक इतिहास), तो आनुवंशिक परीक्षण के बिना भी नैदानिक निदान संभव है। हालांकि, निश्चित निदान, परिवार जांच और आनुवंशिक परामर्श के उद्देश्य से EFEMP1 के R345W उत्परिवर्तन की पुष्टि की सिफारिश की जाती है।

5. मानक उपचार विधि

DHRD के लिए वर्तमान में कोई स्थापित रोग-संशोधक चिकित्सा नहीं है। उपचार की रणनीति CNVM की उपस्थिति या अनुपस्थिति पर निर्भर करती है।

CNVM के बिना मामले

नियमित अनुवर्ती जांच: फंडस परीक्षण और OCT के माध्यम से CNVM का शीघ्र पता लगाने के लिए अनुवर्ती जांच की जाती है।
दृश्य पुनर्वास: उन्नत चरण में जब दृष्टि हानि गंभीर हो, तो दृश्य पुनर्वास और गतिशीलता प्रशिक्षण प्रदान किया जाता है।²⁾

CNVM के साथ मामले

एंटी-VEGF इंट्राविट्रियल इंजेक्शन CNVM के साथ मामलों के लिए उपचार विकल्प है। रैनिबिज़ुमैब (0.5mg) का इंट्राविट्रियल इंजेक्शन उपयोग किया जाता है, और इंजेक्शन के बाद दृष्टि में सुधार और सीरस रेटिनल डिटेचमेंट (SRF) के गायब होने की सूचना मिली है। ²⁾

Parameswarappa और Rani द्वारा रिपोर्ट की गई 44 वर्षीय महिला (DHRD) में टाइप 1 कोरॉइडल नियोवैस्कुलर मेम्ब्रेन था, और रैनिबिज़ुमैब के एक इंजेक्शन के बाद BCVA 20/40 से 20/30 में सुधार हुआ और SRF गायब हो गया। ²⁾ फोटोडायनामिक थेरेपी (PDT/वर्टेपोर्फिन) द्वारा CNVM उपचार की भी रिपोर्टें हैं। ²⁾

वर्तमान में कोई बड़े पैमाने पर RCT द्वारा स्थापित प्रभावकारिता वाला उपचार उपलब्ध नहीं है।
एंटी-वीईजीएफ उपचार की प्रतिक्रिया व्यक्ति-दर-व्यक्ति भिन्न होती है, और बार-बार इंजेक्शन की आवश्यकता हो सकती है।
सीएनवीएम के प्राकृतिक क्रम में प्रगति भी संभव है, इसलिए उपचार के बाद भी नियमित अनुवर्ती आवश्यक है।

Q क्या नैनोसेकंड लेज़र (2RT) उपचार संभव है?

2RT (नैनोसेकंड पल्स लेज़र) डीएचआरडी के लिए एक नए उपचार के रूप में केस रिपोर्ट में कार्यात्मक सुधार दिखाया गया है, लेकिन वर्तमान में यह अनुसंधान चरण में है और मानक उपचार के रूप में स्थापित नहीं है। विवरण के लिए “नवीनतम शोध और भविष्य की संभावनाएं” अनुभाग देखें।

6. रोग शरीरक्रिया विज्ञान / विस्तृत रोगजनन तंत्र

EFEMP1 उत्परिवर्तन और ब्रुच झिल्ली में परिवर्तन

EFEMP1 (EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1) ब्रुच झिल्ली के बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स घटक के रूप में कार्य करता है। ¹⁾ R345W उत्परिवर्तन के कारण प्रोटीन की असामान्य तह होती है, जिससे RPE और ब्रुच झिल्ली के बीच बेसल लेयर जमा हो जाती है। ¹⁾ यह जमाव ड्रूज़न निर्माण का आधार बनता है।

AMD के साथ सामान्य रोगविज्ञान

DHRD और उम्र से संबंधित धब्बेदार अध:पतन निम्नलिखित रोग मार्ग साझा करते हैं। ¹⁾

ड्रूज़न निर्माण : ब्रुच झिल्ली में असामान्य पदार्थ का जमाव
ब्रुच झिल्ली का मोटा होना : झिल्ली में संरचनात्मक परिवर्तन के कारण पारगम्यता में कमी
RPE शोष : पोषण संबंधी विकार के कारण वर्णक उपकला का अध:पतन
पूरक सक्रियण: दोनों रोगों के माउस मॉडल में पूरक प्रणाली की अतिसक्रियता की पुष्टि की गई है

EGFR सिग्नलिंग पर प्रभाव के रूप में, EFEMP1 R345W उत्परिवर्तन EGFR मार्ग को अत्यधिक दबा देता है और कोलेस्ट्रॉल उत्सर्जन में शामिल CES1 की अभिव्यक्ति को कम कर देता है। इससे लिपिड संचय बढ़ता है, जो ड्रूज़न निर्माण की ओर ले जाता है।

दृश्य कार्य पर प्रभाव

इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल अध्ययनों में, पूर्ण-क्षेत्र इलेक्ट्रोरेटिनोग्राम में आयाम में कमी देखी गई है, जो रॉड और कोन दोनों कोशिकाओं की शिथिलता का संकेत देती है। ¹⁾ FDT दृश्य क्षेत्र परीक्षण में दृश्य संवेदनशीलता में महत्वपूर्ण कमी की पुष्टि की गई है। ¹⁾

Q DHRD उम्र से संबंधित धब्बेदार अध:पतन अनुसंधान में क्यों उपयोगी है?

DHRD में उम्र से संबंधित धब्बेदार अध:पतन के समान आणविक और रोग मार्ग (ब्रुच झिल्ली परिवर्तन, RPE शोष, पूरक सक्रियण) होते हैं, लेकिन यह एकल जीन उत्परिवर्तन (R345W) के कारण होता है, जिससे रोग के कारण संबंधों का स्पष्ट विश्लेषण संभव होता है। उम्र से संबंधित धब्बेदार अध:पतन एक बहुक्रियात्मक जीनोम-पर्यावरण रोग है जिसका तंत्र विश्लेषण कठिन है, लेकिन DHRD मॉडल इसके सामान्य तंत्र के अध्ययन के लिए उपयुक्त प्रणाली प्रदान करता है।

7. नवीनतम अनुसंधान और भविष्य की संभावनाएं (अनुसंधान चरण की रिपोर्ट)

नैनोसेकंड 2RT लेजर उपचार

2RT (2-मिनट रेटिना उपचार) एक गैर-आक्रामक उपचार पद्धति है जो अति-निम्न ऊर्जा वाले नैनोसेकंड पल्स लेजर (400μm व्यास, 3 नैनोसेकंड, 532nm, 0.15-0.45mJ) का उपयोग करती है। यह माना जाता है कि यह RPE के डीब्रिडमेंट और घाव भरने की प्रतिक्रिया के माध्यम से परत पुनर्निर्माण को बढ़ावा देता है। ¹⁾

Cusumano एवं सहकर्मियों (2023) ने DHRD के 3 रोगियों (41-46 वर्ष) पर 2RT उपचार किया और अधिकतम 30 महीने तक अनुवर्ती रिपोर्ट प्रस्तुत की। ¹⁾ मुख्य परिणाम इस प्रकार थे:

दृष्टि: केस 1 में 2-10 अक्षरों का सुधार देखा गया

FDT दृश्य क्षेत्र संवेदनशीलता: केस 2 में OD MD −12dB से सुधार, केस 3 में OS MD −9dB से सुधार देखा गया

पूर्ण क्षेत्र इलेक्ट्रोरेटिनोग्राम आयाम: केस 1 और 2 में महत्वपूर्ण वृद्धि पुष्टि हुई

सुरक्षा: उपचार से संबंधित कोई प्रतिकूल घटना नहीं देखी गई (हालांकि केस 1 में 24 महीने पर सिस्टॉइड मैक्यूलर एडिमा दिखाई दी)

इसके अलावा, रॉड-विशिष्ट इलेक्ट्रोरेटिनोग्राम में सुधार (पूर्ण क्षेत्र ERG में सुधार, मल्टीफोकल ERG में कोई बदलाव नहीं) देखा गया, जो रॉड प्रणाली को मुख्य लक्ष्य बनाने वाली क्रियाविधि का संकेत देता है। ¹⁾ इसके अतिरिक्त, कुछ मामलों में अनुपचारित साथी आंख में भी कार्यात्मक सुधार देखा गया, जिससे प्रणालीगत अप्रत्यक्ष प्रेरण प्रभाव की संभावना पर विचार किया गया है। ¹⁾

यह रिपोर्ट केस सीरीज़ (3 मामलों) के साक्ष्य स्तर तक सीमित है, और बड़े पैमाने पर RCT नहीं किया गया है। बार-बार लेज़र सत्रों की प्रभावशीलता और इष्टतम प्रोटोकॉल की स्थापना भविष्य के कार्यों के रूप में मानी जाती है। ¹⁾

8. संदर्भ

Cusumano A, Falsini B, D’Ambrosio M, et al. Long-term structural and functional assessment of Doyne honeycomb retinal dystrophy following nanosecond 2RT laser treatment: a case series. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:626-639.
Parameswarappa DC, Rani PK. Utility of pattern recognition and multimodal imaging in the diagnosis and management of doyne honeycomb retinal dystrophy complicated with type one choroidal neovascular membrane. BMJ Case Rep. 2021;14:e237635.
Tsang SH, Sharma T. Doyne Honeycomb Retinal Dystrophy (Malattia Leventinese, Autosomal Dominant Drusen). Adv Exp Med Biol. 2018;1085:97-102. PMID: 30578491.