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神經眼科

全身性微血管滲漏症候群的眼科特徵

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 全身性微血管滲漏症候群的眼科特徵

Section titled “1. 全身性微血管滲漏症候群的眼科特徵”

全身性微血管滲漏症候群（Systemic Capillary Leak Syndrome; SCLS）是一種罕見疾病，特徵是微血管向組織一過性且重度地滲漏水分和大分子物質。1960年Clarkson首次報告，因此也稱為Clarkson病。自1960年以來，全球報告病例不足500例2)，診斷時患者中位年齡為48歲，多見於老年男性。

特發性SCLS中高達80%合併MGUS（意義未明的單株丙種球蛋白病，主要為IgG型），但進展為骨髓瘤的風險並未增加。

由於水分滲漏可發生於任何組織，眼部併發症也多種多樣。主要眼部表現包括結膜水腫、脈絡膜滲出和眼壓升高。也有合併急性閉角型青光眼和非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）的嚴重病例報告1)。

Q SCLS有多罕見？
A

自1960年以來，全球報告病例不足500例，是一種極為罕見的疾病2)。診斷時中位年齡為48歲，多見於老年男性。由於其罕見性，診斷容易延遲，需注意。

2. 主要症狀與臨床發現

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系統性毛細血管滲漏症候群 深前房
系統性毛細血管滲漏症候群 深前房
Management of complications in glaucoma surgery. Indian J Ophthalmol. 2011 Jan; 59(Suppl1):S131-S140. Figure 4. PMCID: PMC3038515. License: CC BY.
對藥物治療有反應，注意深前房

自覺症狀

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全身症狀（常先於眼部症狀出現）

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  • 前驅症狀：非特異性輕度症狀（類似呼吸道感染）在滲漏期前1-4天出現2)。
  • 呼吸困難、倦怠感：因肺水腫和胸水導致的呼吸困難及全身虛弱。
  • 全身性水腫：以四肢為主的快速水腫。

眼部症狀

Section titled “眼部症狀”
  • 流淚、畏光、異物感、搔癢：由結膜水腫引起。視力通常保持正常。
  • 視力下降、眼痛：在伴有脈絡膜滲出和急性閉角型青光眼的病例中有報告。
  • 上方視野缺損：在合併非動脈炎性前部缺血性視神經病變的病例中，SCLS恢復期可出現雙側對稱性上方弓形視野缺損1)。

臨床所見（醫師檢查時確認的發現）

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眼前節和外眼

眼瞼水腫和眼眶周圍水腫：伴有臉部腫脹。也可能導致眼球突出（由於眼眶充血）。

結膜水腫：可能非常嚴重，有導致兔眼和暴露性角膜病變的風險。伴有結膜血管擴張和迂曲。

淺前房和隅角閉塞：由睫狀體滲出導致睫狀體前旋引起。不是瞳孔阻滯機制，在人工水晶體眼中也可能發生。

眼壓升高：鞏膜上靜脈壓升高也起作用。

後段和視神經

脈絡膜滲出：由於血清白蛋白急遽下降導致膠體滲透壓降低引起。常為雙側性。

睫狀體滲出：從後段到睫狀體的廣泛滲出。

視盤蒼白（非動脈炎性前部缺血性視神經病變）：雙側下方視盤蒼白1)。

RNFL變薄（非動脈炎性前部缺血性視神經病變）：OCT顯示雙眼下方RNFL變薄1)。

Q SCLS會導致視力永久性下降嗎？
A

在合併非動脈炎性前部缺血性視神經病變的病例中，可能會留下永久性視野缺損。報告病例顯示，雖然出現雙側對稱性上方弓狀視野缺損，但雙眼中心視力仍保持在6/7.5（約0.8）1)。另一方面，由結膜水腫、脈絡膜滲出和閉角引起的視力下降通常隨著全身狀況的改善而恢復。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

SCLS的原因大部分是特發性（原因不明）。除特發性外，還報告了以下誘因。

  • 藥物誘發：吉西他濱、克拉屈濱等抗癌藥，單株抗體，治療用生長因子。地尼白介素-白喉毒素（CTCL治療藥）的臨床試驗中，36%的患者出現SCLS9)。
  • 病毒感染：A型和B型流感、帶狀皰疹、登革熱。在合併非動脈炎性前部缺血性視神經病變的病例報告中，確認了B型流感1)。
  • COVID-19相關：除COVID-19感染本身外，阿斯特捷利康、嬌生-楊森、輝瑞-BioNTech疫苗也有發病報告7)8)。歐洲藥品管理局（EMA）建議有SCLS病史者禁用阿斯特捷利康疫苗7)。
  • 減壓症：已有報告潛水後減壓症繼發的SCLS6)。
  • 惡性腫瘤：瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）等引起的副腫瘤症候群性SCLS3)。
  • 遺傳背景：家族性SCLS中已發現TLN1基因的剪接位點突變（c.7188+2T>C）。呈體染色體顯性遺傳，不完全外顯4)。

易合併非動脈炎性前部缺血性視神經病變的危險因子包括SCLS引起的低血壓、血液濃縮、高凝血狀態，以及糖尿病、高血壓、動脈硬化、小視盤擁擠1)。

Q COVID-19疫苗是否會導致SCLS？
A

已有腺病毒載體型和mRNA疫苗兩種接種後發病的報導7)8)。因果關係尚未確定，但EMA建議有SCLS病史者禁用阿斯特捷利康疫苗。有SCLS病史者應在接種前諮詢主治醫師。

4. 診斷與檢查方法

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SCLS是一種排除性診斷，基於全身性水腫、難治性低血壓等微血管滲漏徵象的存在，並排除其他疾病。

全身檢查所見

Section titled “全身檢查所見”

急性期可見以下特徵性實驗室檢查異常。

  • 低白蛋白血症（無蛋白尿）：平均約1.7 g/dL2)。重症病例有報告白蛋白16 g/L5)、18 g/L8)。
  • 血液濃縮：血比容升高（平均約60%）。重症病例Ht可達69%5)、72.3%8)。
  • MGUS：血清蛋白電泳（SPEP）檢出率高達80%。以IgG-κ2)5)和IgG-λ1)多見。
  • 血栓栓塞風險：血液濃縮導致高凝狀態。有合併深部靜脈血栓、下腔靜脈血栓8)、肺栓塞2)的病例。
  • 急性腎損傷（AKI）：部分病例發生9)。

99mTc-HSA閃爍攝影可透過24小時後四肢皮下HSA積聚直接證明血管通透性增加9)。

眼科檢查

Section titled “眼科檢查”
  • 裂隙燈顯微鏡檢查：評估結膜水腫程度、淺前房及隅角閉鎖的有無。
  • B型超音波：確認脈絡膜滲出的有無及程度。
  • Humphrey視野檢查：檢測上方弓狀視野缺損（非動脈炎性前部缺血性視神經病變合併病例）1)。
  • 光學同調斷層掃描（OCT）：定量評估下方視網膜神經纖維層變薄（合併非動脈炎性前部缺血性視神經病變的病例）1)。
  • 頭部和眼眶MRI：用於排除局部梗塞或腫塊病變1)。

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”

主要鑑別疾病如下。

  • 敗血症、過敏反應、血管性水腫：最重要的鑑別。
  • 腎病症候群：SCLS無重度蛋白尿，可與之鑑別。
  • 卵巢過度刺激症候群（OHSS）：女性患者需進行鑑別診斷。
  • 噬血細胞性淋巴組織球增生症（HLH）：也需考慮病毒性出血熱和蛇毒。
  • 遺傳性血管性水腫：若C1酯酶抑制劑正常則可排除6)。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

全身治療（內科治療）

Section titled “全身治療（內科治療）”

急性期支持治療

Section titled “急性期支持治療”
  • 輸液管理：晶質液為首選。過量輸液會增加肺水腫和腔室症候群的風險。僅在收縮壓低於70 mmHg時考慮使用高分子膠體液作為「允許性低血壓」策略的一部分6)。
  • 升壓劑：使用去甲腎上腺素等。
  • 全身性類固醇/IVIG（急性期）：IVIG以1–2 g/kg/天給藥2–3天。
  • 血栓栓塞預防：針對血液濃縮導致的高凝血狀態進行預防性治療。

發作預防（維持治療）

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發作預防的主要選擇如下所示。

  • IVIG（靜脈注射免疫球蛋白）：定期給藥，最大劑量2 g/kg/月。合併MGUS的SCLS患者中，IVIG組的5年存活率為91%，10年存活率為77%，而非IVIG組分別為47%和37%，差異顯著。IVIG治療下年發作頻率中位數為0（範圍0–3.3）8)。
  • β2受體激動劑（特布他林）+ 茶鹼：透過升高cAMP抑制內皮通透性。特布他林5 mg每日3次，茶鹼400–1600 mg/日6)。但治療下年發作頻率中位數為2.25（範圍0–20），效果不如IVIG8)。
  • 甲基潑尼松龍脈衝 + IVIG聯合治療：已報導使用mPSL 1000 mg/日×3天 + IVIG 1 g/kg的方案8)。
Q 預防SCLS發作最有效的治療方法是什麼？
A

每月靜脈注射IVIG（靜脈注射免疫球蛋白）被認為最有效。IVIG組的5年存活率為91%，而非IVIG組為47%，差異顯著。IVIG組的年發作頻率中位數為0，顯示出優異的抑制效果8)。

眼科治療

Section titled “眼科治療”
  • 脈絡膜/睫狀體滲出：使用全身和局部（點眼、眼周）類固醇，部分報告有效。一些病例系列顯示反應不佳。
  • 眼壓管理：使用局部降眼壓藥物。
  • 結膜水腫/暴露性角膜病變：使用人工淚液潤滑。嚴重病例可考慮暫時性瞼板縫合術，但有壓迫眼眶導致眼眶間隔症候群的風險。
  • 隅角閉塞：可考慮雷射虹膜切開術（LPI）或白內障手術，但需注意即使人工水晶體眼，睫狀體滲出也可能導致隅角持續閉塞。
  • 脈絡膜滲出的手術/雷射：通常具抗性。SCLS尚無確立的外科治療方法。

6. 病理生理學與詳細發病機制

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SCLS的最終共同路徑是血管內皮功能障礙。內皮細胞間的間隙增大，導致大分子滲漏和水分外滲。

細胞激素與分子機轉

Section titled “細胞激素與分子機轉”

發作期間可觀察到以下變化：

  • 單核細胞IL-2受體表現增加，CXCL10、CCL2、IL-1β、IL-8、IL-12產生增加
  • CD8+/CD25+ T細胞濃度增加，TNF-α表現增加
  • VEGF-D增加5)
  • 發作期間VEGF與血管生成素-2升高5)

在體外模型中，血管生成素-2抑制劑和IVIG顯著降低了內皮通透性，而貝伐珠單抗（VEGF抑制劑）的效果微乎其微5)。

TLN1基因突變與內皮屏障破壞

Section titled “TLN1基因突變與內皮屏障破壞”

Elefant等人（JCI Insight, 2024）在3例家族性SCLS患者中發現了TLN1基因的雜合剪接突變（c.7188+2T>C）4)。該突變導致外顯子54框內跳躍，使talin1 R13結構域不穩定。C端肌動蛋白結合位點（ABS3）功能障礙導致VE-鈣黏蛋白的連接定位顯著減少，黏附連接（AJ）和緊密連接（TJ）碎片化，內皮屏障通透性增加。在凝血酶刺激下，SCLS突變內皮細胞對FITC-葡聚糖的通透性約為對照組的4倍。

IL-2受體介導的機制

Section titled “IL-2受體介導的機制”

地尼白介素-白喉毒素融合蛋白與表達IL-2受體的細胞結合，通過內化白喉毒素片段抑制蛋白質合成。SCLS被認為是由血管通透性增加（IL-2R作用）和蛋白質合成抑制（白喉毒素作用）共同引起的9)。

眼部症狀的發生機制

Section titled “眼部症狀的發生機制”
  • 脈絡膜滲出：由血清白蛋白急遽下降導致的膠體滲透壓降低引起。
  • 睫狀體滲出和隅角閉塞：睫狀體滲出 → 睫狀體前旋 → 淺前房和隅角閉塞。由於不是瞳孔阻滯機制，即使在人工水晶體眼中也可能發生。
  • 眼壓升高：除隅角閉塞外，鞏膜上靜脈壓升高也起作用。
  • 非動脈炎性前部缺血性視神經病變：低血壓加高凝血狀態 → 後睫狀動脈導致的視神經盤區域性梗塞。由於後睫狀動脈形成終末動脈和分水嶺區，休克時容易發生視神經盤梗塞 1)。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”

靶向TLN1的基因治療策略

Section titled “靶向TLN1的基因治療策略”

Elefant等人（2024）表明，在表現SCLS突變talin1的內皮細胞中，透過剪接轉換反義寡核苷酸恢復正常剪接可作為治療策略提出4)。如果VE-鈣黏蛋白的連接部定位和黏附連接完整性得以恢復，則可能有助於修復內皮屏障功能。

靶向VEGF-D和血管生成素2的治療

Section titled “靶向VEGF-D和血管生成素2的治療”

SCLS患者中記錄到VEGF-D濃度升高，VEGFR3介導的通路被認為是未來的治療靶點候選。抗VEGF治療（靜脈注射貝伐珠單抗）曾在一例病例中嘗試，但未獲得臨床反應。另一方面，血管生成素2抑制劑在體外模型中與IVIG一起顯著降低了內皮通透性，但臨床報告有限5)。

COVID-19疫苗相關SCLS的因果關係研究

Section titled “COVID-19疫苗相關SCLS的因果關係研究”

mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗均有發病報告7)8)，但因果關係尚未確立，需要進一步研究。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  1. Neo YN, Sobti M, Zambarakji H. Bilateral simultaneous non-arteritic ischaemic optic neuropathy: a rare complication of idiopathic systemic capillary leak syndrome (SCLS). BMJ Case Rep. 2021;14:e242847.
  2. Correia R, Santos D, Delgado M. Idiopathic Systemic Capillary Leak Syndrome: A Clinical Case. Cureus. 2023;15(12):e50301.
  3. Silva B, Gaspar V, Alves C, et al. Systemic Capillary Leak Syndrome as a Paraneoplastic Syndrome. Cureus. 2024;16(5):e60923.
  4. Elefant N, Rouni G, Arapatzi C, et al. Talin1 dysfunction is genetically linked to systemic capillary leak syndrome. JCI Insight. 2024;9(24):e173664.
  5. Bouchlarhem A, Lamzouri O, El aidouni G, et al. Consider systemic capillary leak syndrome in monoclonal gammopathy with shock. Ann Med Surg. 2021;72:103013.
  6. Mathavan A, Mathavan A, Jones K, et al. Systemic capillary leak syndrome secondary to decompression sickness. BMJ Case Rep. 2023;16:e253045.
  7. Yang C, Tsang MYC, Zypchen LN, et al. Pericardial effusion and systemic capillary leak syndrome late post-SARS-CoV-2 vaccination. BMJ Case Rep. 2023;16:e256527.
  8. Inoue M, Yasue Y, Kobayashi Y, et al. Systemic capillary leak syndrome (SCLS) after receiving BNT162b2 mRNA COVID-19 (Pfizer-BioNTech) vaccine. BMJ Case Rep. 2022;15:e248927.
  9. Horino T, Okada D, Inotani S, et al. Denileukin diftitox-induced systemic capillary leak syndrome with acute kidney injury. CEN Case Reports. 2023;12:63-67.

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