La sindrome da perdita capillare sistemica (Systemic Capillary Leak Syndrome; SCLS) è una malattia rara caratterizzata da una perdita transitoria e grave di liquidi e macromolecole dai capillari verso i tessuti. Fu descritta per la prima volta da Clarkson nel 1960, da cui il nome “morbo di Clarkson”. Dal 1960 sono stati riportati meno di 500 casi 2), con un’età mediana alla diagnosi di 48 anni e una maggiore prevalenza negli uomini anziani.
Fino all’80% dei casi di SCLS idiopatica presenta MGUS (gammopatia monoclonale di significato incerto, principalmente di tipo IgG), ma non sembra aumentare il rischio di progressione verso il mieloma.
Poiché la perdita di liquidi può verificarsi in qualsiasi tessuto, le complicanze oculari sono varie. I principali segni oculari includono edema congiuntivale, essudazione coroidale e aumento della pressione intraoculare. Sono stati riportati anche casi gravi complicati da glaucoma acuto ad angolo chiuso e neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION)1).
QQuanto è rara la SCLS?
A
Dal 1960 sono stati riportati meno di 500 casi in tutto il mondo, rendendola una malattia estremamente rara2). L’età mediana alla diagnosi è di 48 anni, con una maggiore prevalenza negli uomini anziani. A causa della sua rarità, la diagnosi può essere ritardata, un aspetto da tenere presente.
Lacrimazione, fotofobia, sensazione di corpo estraneo, prurito: dovuti a chemosi congiuntivale. Spesso l’acuità visiva è preservata.
Riduzione dell’acuità visiva, dolore oculare: riportati in casi con essudazione coroidale e chiusura acuta dell’angolo.
Difetto del campo visivo superiore: nei casi complicati da neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, durante la fase di recupero della SCLS emerge un difetto arcuato superiore bilaterale simmetrico1).
Reperti clinici (reperti che il medico conferma durante la visita)
Edema palpebrale e periorbitale: accompagnato da gonfiore del viso. Può anche causare esoftalmo (dovuto a congestione orbitaria).
Chemosi: può essere molto grave, con rischio di lagoftalmo e cheratopatia da esposizione. Associata a dilatazione e tortuosità dei vasi congiuntivali.
Camera anteriore poco profonda e chiusura dell’angolo: causate dalla rotazione anteriore del corpo ciliare dovuta a essudazione ciliare. Non si tratta di un meccanismo di blocco pupillare e può verificarsi anche in occhi pseudofachici.
Aumento della pressione intraoculare: contribuisce anche l’aumento della pressione venosa episclerale.
Segmento posteriore e nervo ottico
Essudazione coroidale: causata da una rapida diminuzione dell’albumina sierica che riduce la pressione oncotica. Spesso bilaterale.
Essudazione ciliare: estesa essudazione dalla parte posteriore dell’occhio al corpo ciliare.
Pallore del disco ottico (neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica): pallore del disco ottico inferiore bilaterale1).
Assottigliamento dello RNFL (neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica): assottigliamento dello RNFL inferiore bilaterale all’OCT1).
QLa SCLS può causare una perdita permanente della vista?
A
Nei casi complicati da neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, possono rimanere difetti permanenti del campo visivo. Nei casi riportati, pur presentando un difetto arcuato superiore simmetrico bilaterale, l’acuità visiva centrale è stata mantenuta a 6/7.5 (circa 0.8) in entrambi gli occhi1). D’altra parte, la riduzione della vista dovuta a chemosi congiuntivale, essudazione coroidale e glaucoma ad angolo chiuso spesso si risolve con il miglioramento delle condizioni generali.
La causa della SCLS è per la maggior parte idiopatica (causa sconosciuta). Oltre all’idiopatica, sono stati riportati i seguenti fattori scatenanti.
Indotta da farmaci: agenti chemioterapici come gemcitabina e clofarabina, anticorpi monoclonali, fattori di crescita terapeutici. Con denileuchina diftitox (farmaco per CTCL), la SCLS si è verificata nel 36% dei casi negli studi clinici9).
Infezione virale: influenza A e B, herpes zoster, dengue. In un caso riportato di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica associata, è stato confermato il virus dell’influenza B1).
Correlato a COVID-19: oltre all’infezione da COVID-19 stessa, sono stati segnalati casi di insorgenza con i vaccini AstraZeneca, Johnson & Johnson-Janssen e Pfizer-BioNTech7)8). L’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) raccomanda il vaccino AstraZeneca come controindicato in soggetti con precedente SCLS7).
Malattia da decompressione: sono stati segnalati casi di SCLS secondario a malattia da decompressione dopo immersioni6).
Tumore maligno: SCLS come sindrome paraneoplastica, ad esempio in caso di linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)3).
Background genetico: una mutazione del sito di splicing del gene TLN1 (c.7188+2T>C) è stata identificata nella SCLS familiare. Segue una modalità di trasmissione autosomica dominante con penetranza incompleta 4).
I fattori di rischio che predispongono alla neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica includono, oltre all’ipotensione, all’emoconcentrazione e all’ipercoagulabilità causati dalla SCLS, diabete, ipertensione, arteriosclerosi e un disco ottico piccolo e affollato 1).
QIl vaccino COVID-19 causa la SCLS?
A
Sono stati riportati casi di insorgenza sia con vaccini a vettore adenovirale che con vaccini a mRNA7)8). La relazione causale non è ancora stabilita, ma l’EMA raccomanda il vaccino AstraZeneca come controindicato nei soggetti con precedente SCLS. I soggetti con precedente SCLS devono consultare il medico curante prima della vaccinazione.
La SCLS è una diagnosi di esclusione, basata sulla presenza di segni di perdita capillare come edema generalizzato e ipotensione refrattaria, e sull’esclusione di altre malattie.
Nella fase acuta si osservano le seguenti anomalie caratteristiche dei valori di laboratorio.
Ipoalbuminemia (senza proteinuria): media circa 1,7 g/dL2). Nei casi gravi sono stati riportati albumina 16 g/L5) e 18 g/L8).
Emoconcentrazione: aumento dell’ematocrito (media circa 60%). Nei casi gravi può raggiungere Ht 69%5) e Ht 72,3%8).
MGUS: rilevata fino all’80% dei casi mediante elettroforesi delle proteine sieriche (SPEP). Prevalgono IgG-κ2)5) e IgG-λ1).
Rischio tromboembolico: stato di ipercoagulabilità dovuto a emoconcentrazione. Sono stati riportati casi di trombosi venosa profonda, trombosi della vena cava inferiore8) ed embolia polmonare2).
Danno renale acuto (AKI): si manifesta in alcuni casi9).
La scintigrafia con 99mTc-HSA può dimostrare direttamente l’aumento della permeabilità vascolare mediante l’accumulo di HSA nel tessuto sottocutaneo degli arti dopo 24 ore9).
Ecografia B-mode: per verificare la presenza e il grado di essudazione coroidale.
Campimetria di Humphrey: per rilevare difetti del campo visivo a scotoma arcuato superiore (in caso di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica) 1).
Tomografia a coerenza ottica (OCT): per la valutazione quantitativa dell’assottigliamento dello strato di fibre nervose retiniche inferiori (in caso di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica) 1).
Risonanza magnetica (RM) cranica e orbitale: utilizzata per escludere infarti focali e lesioni occupanti spazio 1).
Gestione dei fluidi: i cristalloidi sono la prima scelta. La somministrazione eccessiva di fluidi comporta il rischio di edema polmonare e sindrome compartimentale. Come strategia di “ipotensione permissiva”, si considera l’uso di espansori macromolecolari solo se la pressione arteriosa sistolica è inferiore a 70 mmHg6).
Vasopressori: si utilizzano noradrenalina e altri.
Steroidi sistemici e IVIG (fase acuta): somministrazione di IVIG a 1-2 g/kg/die per 2-3 giorni.
Prevenzione del tromboembolismo: attuata in via profilattica per lo stato di ipercoagulabilità dovuto all’emoconcentrazione.
Le principali opzioni per la prevenzione delle crisi sono elencate di seguito.
IVIG (immunoglobulina endovenosa): somministrazione regolare fino a 2 g/kg/mese. Nei pazienti con SCLS associato a MGUS trattati con IVIG, la sopravvivenza a 5 anni è del 91% e a 10 anni del 77%, rispetto al 47% a 5 anni e al 37% a 10 anni nel gruppo senza IVIG, con differenza significativa. La frequenza annuale mediana degli attacchi sotto trattamento con IVIG è 0 (range 0-3,3) 8).
β2-agonisti (terbutalina) + teofillina: utilizzati per inibire la permeabilità endoteliale aumentando il cAMP. Terbutalina 5 mg × 3 volte/die, teofillina 400-1600 mg/die 6). Tuttavia, la frequenza annuale mediana degli attacchi sotto trattamento è 2,25 (range 0-20), inferiore rispetto all’IVIG8).
Metilprednisolone in bolo + IVIG in associazione: è stata riportata la somministrazione di mPSL 1000 mg/die × 3 giorni + IVIG 1 g/kg 8).
QQual è il trattamento più efficace per prevenire gli attacchi di SCLS?
A
La somministrazione mensile di IVIG (immunoglobulina endovenosa) è considerata la più efficace. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è del 91% nel gruppo IVIG rispetto al 47% nel gruppo non IVIG, una differenza significativa. Anche la frequenza annuale degli attacchi mostra un eccellente effetto di soppressione, con una mediana di 0 nel gruppo IVIG8).
Essudazione coroidale e ciliare: vengono utilizzati steroidi sistemici e locali (colliri e perioculari), con risposta in alcuni report. Esistono anche serie di casi in cui non si ottiene una buona risposta.
Gestione della pressione intraoculare: si utilizzano farmaci ipotensivi oculari topici.
Edema congiuntivale e cheratopatia da esposizione: lubrificazione con lacrime artificiali. Nei casi gravi si può prendere in considerazione la tarsorrafia temporanea, ma c’è il rischio di comprimere l’orbita e provocare una sindrome compartimentale orbitaria.
Blocco angolare: si possono prendere in considerazione l’iridotomia laser (LPI) o l’intervento di cataratta, ma occorre prestare attenzione perché anche negli occhi pseudofachici il blocco angolare può persistere a causa di versamento ciliare.
Chirurgia e laser per versamento coroidale: di solito sono resistenti. Non esiste un trattamento chirurgico consolidato per la SCLS.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza
La via comune finale della SCLS è la disfunzione endoteliale vascolare. Gli spazi intercellulari tra le cellule endoteliali si allargano, causando la fuoriuscita di macromolecole e l’extravasazione di liquidi.
Durante gli attacchi si osservano le seguenti alterazioni:
Aumento dell’espressione del recettore IL-2 sulle cellule mononucleate, aumento della produzione di CXCL10, CCL2, IL-1β, IL-8, IL-12
Aumento della concentrazione di cellule T CD8+/CD25+, aumento dell’espressione di TNF-α
Aumento di VEGF-D5)
Aumento di VEGF e angiopoietina-2 durante gli attacchi5)
Nei modelli in vitro, l’inibitore dell’angiopoietina 2 e le IVIG hanno ridotto significativamente la permeabilità endoteliale, mentre l’effetto del bevacizumab (inibitore del VEGF) è stato minimo5).
Mutazione del gene TLN1 e rottura della barriera endoteliale
Elefant et al. (JCI Insight, 2024) hanno identificato una mutazione di splicing eterozigote (c.7188+2T>C) nel gene TLN1 in tre pazienti con SCLS familiare4). Questa mutazione causa il salto in-frame dell’esone 54, destabilizzando il dominio R13 della talina1. La disfunzione del sito di legame all’actina C-terminale (ABS3) porta a una marcata riduzione della localizzazione giunzionale della VE-caderina, con frammentazione delle giunzioni aderenti (AJ) e delle giunzioni strette (TJ), aumentando la permeabilità della barriera endoteliale. Dopo stimolazione con trombina, le cellule endoteliali con mutazione SCLS hanno mostrato una permeabilità al FITC-destrano circa 4 volte superiore rispetto ai controlli.
La denileuchina diftitox si lega alle cellule che esprimono il recettore IL-2 e inibisce la sintesi proteica mediante internalizzazione del frammento della tossina difterica. Si ritiene che la SCLS sia causata sia dall’aumento della permeabilità vascolare (azione IL-2R) che dall’inibizione della sintesi proteica (azione della tossina difterica)9).
Essudazione coroidale: causata dalla riduzione della pressione oncotica dovuta al rapido calo dell’albumina sierica.
Essudazione ciliare e chiusura dell’angolo: essudazione ciliare → rotazione anteriore del corpo ciliare → camera anteriore poco profonda e chiusura dell’angolo. Non essendo un meccanismo di blocco pupillare, può verificarsi anche in occhi pseudofachici.
Aumento della pressione intraoculare: oltre all’angolo chiuso, contribuisce anche l’aumento della pressione venosa episclerale.
Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica: ipotensione + ipercoagulabilità → infarto settoriale della testa del nervo ottico da parte dell’arteria ciliare posteriore. Poiché l’arteria ciliare posteriore forma un’arteria terminale e una zona di confine, l’infarto della testa del nervo ottico è più probabile durante lo shock1).
7. Ricerche recenti e prospettive future (studi in fase di ricerca)
Elefant et al. (2024) hanno dimostrato che nelle cellule endoteliali che esprimono talin1 mutato per SCLS, il ripristino dello splicing normale tramite oligonucleotidi antisenso di switch di splicing può essere proposto come strategia terapeutica4). Il ripristino della localizzazione giunzionale della VE-caderina e dell’integrità delle giunzioni aderenti potrebbe portare alla riparazione della funzione di barriera endoteliale.
Nei pazienti con SCLS è stato registrato un aumento dei livelli di VEGF-D, e la via mediata da VEGFR3 è considerata un potenziale bersaglio terapeutico futuro. La terapia anti-VEGF (bevacizumab per via endovenosa) è stata tentata in un caso, ma non si è ottenuta risposta clinica. D’altra parte, gli inibitori dell’angiopoietina-2 hanno ridotto significativamente la permeabilità endoteliale in modelli in vitro insieme a IVIG, ma le segnalazioni cliniche sono limitate5).
Studio sulla relazione causale tra vaccino COVID-19 e SCLS
Sono stati riportati casi di insorgenza sia con vaccini a mRNA che con vaccini a vettore adenovirale7)8), ma la relazione causale non è ancora stabilita e sono necessari ulteriori studi.
Neo YN, Sobti M, Zambarakji H. Bilateral simultaneous non-arteritic ischaemic optic neuropathy: a rare complication of idiopathic systemic capillary leak syndrome (SCLS). BMJ Case Rep. 2021;14:e242847.
Correia R, Santos D, Delgado M. Idiopathic Systemic Capillary Leak Syndrome: A Clinical Case. Cureus. 2023;15(12):e50301.
Silva B, Gaspar V, Alves C, et al. Systemic Capillary Leak Syndrome as a Paraneoplastic Syndrome. Cureus. 2024;16(5):e60923.
Elefant N, Rouni G, Arapatzi C, et al. Talin1 dysfunction is genetically linked to systemic capillary leak syndrome. JCI Insight. 2024;9(24):e173664.
Bouchlarhem A, Lamzouri O, El aidouni G, et al. Consider systemic capillary leak syndrome in monoclonal gammopathy with shock. Ann Med Surg. 2021;72:103013.
Mathavan A, Mathavan A, Jones K, et al. Systemic capillary leak syndrome secondary to decompression sickness. BMJ Case Rep. 2023;16:e253045.
Yang C, Tsang MYC, Zypchen LN, et al. Pericardial effusion and systemic capillary leak syndrome late post-SARS-CoV-2 vaccination. BMJ Case Rep. 2023;16:e256527.
Inoue M, Yasue Y, Kobayashi Y, et al. Systemic capillary leak syndrome (SCLS) after receiving BNT162b2 mRNA COVID-19 (Pfizer-BioNTech) vaccine. BMJ Case Rep. 2022;15:e248927.
Horino T, Okada D, Inotani S, et al. Denileukin diftitox-induced systemic capillary leak syndrome with acute kidney injury. CEN Case Reports. 2023;12:63-67.
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