Синдром системной капиллярной утечки (Systemic Capillary Leak Syndrome; SCLS) — редкое заболевание, характеризующееся временной и тяжелой утечкой жидкости и крупных молекул из капилляров в ткани. Впервые описан Кларксоном в 1960 году, поэтому также называется «болезнью Кларксона». С 1960 года зарегистрировано менее 500 случаев 2), медиана возраста пациентов на момент диагностики составляет 48 лет, чаще встречается у пожилых мужчин.
До 80% случаев идиопатического СКУ сопровождаются MGUS (моноклональная гаммапатия неясного значения, преимущественно IgG-типа), однако риск прогрессирования до миеломы не увеличивается.
Поскольку утечка жидкости может происходить в любых тканях, офтальмологические осложнения также разнообразны. Основные глазные проявления включают отек конъюнктивы, хориоидальную экссудацию и повышение внутриглазного давления. Сообщалось о тяжелых случаях с острым закрытием угла передней камеры и неартериитной передней ишемической оптической нейропатией (NAION)1).
QНасколько редко встречается СКУ?
A
С 1960 года в мире зарегистрировано менее 500 случаев, что делает это заболевание крайне редким2). Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 48 лет, чаще болеют пожилые мужчины. Из-за редкости заболевания диагноз часто ставится с задержкой, на что следует обратить внимание.
Слезотечение, светобоязнь, ощущение инородного тела, зуд: обусловлены хемозом (отеком конъюнктивы). Зрение часто сохраняется.
Снижение зрения, боль в глазу: описаны в случаях с хориоидальной экссудацией и острой закрытоугольной глаукомой.
Дефект верхнего поля зрения: при сочетании с неартериитической передней ишемической оптической нейропатией в период восстановления СКЛС выявляется двусторонний симметричный верхний дугообразный дефект поля зрения1).
Клинические находки (то, что врач обнаруживает при осмотре)
Отек век и периорбитальный отек: сопровождается отеком лица. Возможен экзофтальм (из-за орбитального застоя).
Хемоз (отек конъюнктивы): может быть очень выраженным, что создает риск лагофтальма и экспозиционной кератопатии. Сопровождается расширением и извитостью конъюнктивальных сосудов.
Мелкая передняя камера и закрытие угла: вызвано передним ротацией цилиарного тела из-за цилиарного выпота. Это не механизм зрачкового блока и может возникать даже при артифакии.
Повышение внутриглазного давления: также способствует повышение эписклерального венозного давления.
Задний отдел глаза и зрительный нерв
Хориоидальный выпот: вызван резким снижением уровня сывороточного альбумина и коллоидно-осмотического давления. Часто двусторонний.
Цилиарная экссудация: обширная экссудация из заднего отдела глаза в цилиарное тело.
Бледность диска зрительного нерва (при неартериитной передней ишемической оптической нейропатии): двусторонняя бледность нижней части диска зрительного нерва1).
QМожет ли SCLS привести к необратимому снижению зрения?
A
У пациентов с неартериитной передней ишемической оптической нейропатией могут оставаться постоянные дефекты поля зрения. В сообщенных случаях наблюдался двусторонний симметричный верхнедуговой дефект поля зрения, при этом центральное зрение сохранялось на уровне 6/7,5 (около 0,8) на обоих глазах1). С другой стороны, снижение зрения из-за хемоза, хориоидальной экссудации и закрытоугольной глаукомы часто восстанавливается по мере улучшения общего состояния.
Причины СКЛС в большинстве случаев идиопатические (неизвестной этиологии). Помимо идиопатических, сообщается о следующих триггерах.
Лекарственно-индуцированная: противоопухолевые препараты, такие как гемцитабин и клофарабин, моноклональные антитела, терапевтические факторы роста. При применении денилейкина дифтитокса (препарат для лечения КТКЛ) в клинических исследованиях СКЛС развился у 36% пациентов9).
Вирусная инфекция: грипп A и B, опоясывающий лишай, лихорадка денге. В сообщениях о случаях неартериитной передней ишемической оптической нейропатии был подтвержден грипп B1).
Связано с COVID-19: сообщалось о развитии как при самой инфекции COVID-19, так и после вакцин AstraZeneca, Johnson & Johnson-Janssen и Pfizer-BioNTech7)8). Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рекомендовало вакцину AstraZeneca как противопоказанную лицам с СКЛС в анамнезе7).
Декомпрессионная болезнь: сообщалось о СКЛС, возникшем после декомпрессионной болезни при дайвинге6).
Злокачественные опухоли: СКЛС как паранеопластический синдром при диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфоме (DLBCL) и других опухолях3).
Генетическая предрасположенность: мутация сайта сплайсинга гена TLN1 (c.7188+2T>C) идентифицирована при семейной СКЛС. Наследование происходит по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью 4).
К факторам риска, предрасполагающим к неартериитной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, помимо гипотонии, гемоконцентрации и гиперкоагуляции, вызванных СКЛС, относятся сахарный диабет, артериальная гипертензия, атеросклероз и малый диск зрительного нерва (crowded disc) 1).
QМожет ли вакцина против COVID-19 стать причиной СКЛС?
A
Сообщалось о случаях развития СКЛС после вакцинации как аденовирусным вектором, так и мРНК-вакцинами7)8). Причинно-следственная связь не установлена, но EMA рекомендует противопоказать вакцину AstraZeneca пациентам с СКЛС в анамнезе. Пациентам с СКЛС в анамнезе необходима консультация лечащего врача перед вакцинацией.
SCLS является диагнозом исключения, основанным на наличии признаков утечки капилляров, таких как генерализованный отек и рефрактерная гипотензия, и исключении других заболеваний.
В острой фазе наблюдаются следующие характерные отклонения лабораторных показателей.
Гипоальбуминемия (без протеинурии): в среднем около 1,7 г/дл2). В тяжелых случаях сообщается об альбумине 16 г/л5) и 18 г/л8).
Гемоконцентрация: повышение гематокрита (в среднем около 60%). В тяжелых случаях может достигать Ht 69%5) и Ht 72,3%8).
MGUS: выявляется у до 80% пациентов при электрофорезе белков сыворотки (SPEP). Чаще встречаются IgG-κ2)5) и IgG-λ1).
Риск тромбоэмболии: гиперкоагуляционное состояние вследствие гемоконцентрации. Имеются сообщения о сочетании с тромбозом глубоких вен, тромбозом нижней полой вены8) и тромбоэмболией легочной артерии2).
Острое повреждение почек (ОПП): развивается в некоторых случаях9).
Сцинтиграфия с 99mTc-HSA позволяет напрямую доказать повышенную сосудистую проницаемость по накоплению HSA в подкожной клетчатке конечностей через 24 часа9).
Инфузионная терапия: кристаллоиды являются препаратами первого выбора. Избыточная инфузия повышает риск отека легких и компартмент-синдрома. В рамках стратегии «допустимой гипотензии» рассматривают применение высокомолекулярных коллоидов только при систолическом артериальном давлении ниже 70 мм рт. ст.6).
Вазопрессоры: используют норадреналин и другие препараты.
Системные стероиды и ВВИГ (острая фаза): Вводится ВВИГ в дозе 1–2 г/кг/сут в течение 2–3 дней.
Профилактика тромбоэмболии: Проводится профилактически при гиперкоагуляции, вызванной гемоконцентрацией.
Основные варианты профилактики приступов перечислены ниже.
ВВИГ (внутривенный иммуноглобулин): регулярное введение до 2 г/кг/мес. У пациентов с СКЛС, ассоциированным с MGUS, в группе ВВИГ 5-летняя выживаемость составила 91%, 10-летняя — 77%, тогда как в группе без ВВИГ — 47% и 37% соответственно, разница статистически значима. Медиана годовой частоты приступов на фоне терапии ВВИГ составила 0 (диапазон 0–3,3)8).
β2-агонисты (тербуталин) + теофиллин: используются для подавления проницаемости эндотелия за счет повышения цАМФ. Тербуталин 5 мг 3 раза/сут, теофиллин 400–1600 мг/сут6). Однако медиана годовой частоты приступов на фоне терапии составила 2,25 (диапазон 0–20), что уступает ВВИГ8).
Комбинация пульс-терапии метилпреднизолоном и ВВИГ: сообщается о введении mPSL 1000 мг/сут в течение 3 дней + ВВИГ 1 г/кг8).
QКакое лечение наиболее эффективно для профилактики приступов СКЛС?
A
Ежемесячное введение IVIG (внутривенного иммуноглобулина) считается наиболее эффективным. 5-летняя выживаемость в группе IVIG составляет 91%, тогда как в группе без IVIG — 47%, что демонстрирует значительную разницу. Годовая частота приступов в группе IVIG также показывает отличный контроль с медианой 08).
Хориоидальная и цилиарная экссудация: используются системные и местные (капли, периокулярные) стероиды, которые в некоторых сообщениях оказываются эффективными. В некоторых сериях случаев хороший ответ не достигается.
Контроль внутриглазного давления: используются местные гипотензивные препараты.
Отек конъюнктивы и экспозиционная кератопатия: увлажнение искусственными слезами. В тяжелых случаях может рассматриваться временная тарзорафия, но существует риск сдавления орбиты и развития орбитального компартмент-синдрома.
Закрытие угла передней камеры: рассматривается лазерная иридотомия (ЛПИ) или хирургия катаракты, однако следует учитывать, что даже при артифакии закрытие угла может сохраняться из-за цилиарной экссудации.
Хирургическое и лазерное лечение хориоидальной экссудации: обычно резистентно к лечению. Установленных хирургических методов лечения СКЛС не существует.
Конечным общим путем СКЛС является дисфункция сосудистого эндотелия. Межклеточные промежутки между эндотелиальными клетками расширяются, что приводит к утечке крупных молекул и выходу жидкости из сосудов.
Во время приступа наблюдаются следующие изменения.
Повышение экспрессии рецептора IL-2 на мононуклеарных клетках, увеличение продукции CXCL10, CCL2, IL-1β, IL-8, IL-12
Повышение концентрации CD8+/CD25+ T-клеток, увеличение экспрессии TNF-α
Повышение VEGF-D5)
Повышение VEGF и ангиопоэтина-2 во время приступа5)
В модели in vitro ингибитор ангиопоэтина-2 и ВВИГ значительно снижали проницаемость эндотелия, в то время как эффект бевацизумаба (ингибитора VEGF) был минимальным5).
Мутация гена TLN1 и нарушение эндотелиального барьера
Elefant и соавторы (JCI Insight, 2024) идентифицировали гетерозиготную сплайсинговую мутацию (c.7188+2T>C) в гене TLN1 у трех пациентов с семейной формой СКЛС 4). Эта мутация приводит к инфреймовому пропуску экзона 54, что дестабилизирует домен R13 талина-1. Нарушение функции С-концевого актин-связывающего участка (ABS3) вызывает значительное снижение локализации VE-кадгерина в межклеточных контактах, фрагментацию адгезивных (AJ) и плотных (TJ) контактов, а также повышение проницаемости эндотелиального барьера. При стимуляции тромбином эндотелий с мутацией SCLS демонстрирует примерно в 4 раза большую проницаемость для FITC-декстрана по сравнению с контролем.
Денилейкин дифтитокс связывается с клетками, экспрессирующими рецептор IL-2, и ингибирует синтез белка за счет интернализации фрагмента дифтерийного токсина. Считается, что СКЛС вызывается как повышенной проницаемостью сосудов (действие IL-2R), так и ингибированием синтеза белка (действие дифтерийного токсина)9).
Хориоидальная экссудация: вызвана снижением коллоидно-осмотического давления из-за резкого падения уровня сывороточного альбумина.
Цилиарная экссудация и закрытие угла: цилиарная экссудация → передний поворот цилиарного тела → мелкая передняя камера и закрытие угла. Поскольку механизм не связан с зрачковым блоком, это может произойти даже при артифакии.
Повышение внутриглазного давления: помимо закрытия угла передней камеры, также способствует повышение эписклерального венозного давления.
Неартериитная передняя ишемическая оптическая нейропатия: гипотония + гиперкоагуляция → регионарный инфаркт диска зрительного нерва, вызванный задними ресничными артериями. Поскольку задние ресничные артерии образуют концевые артерии и водораздельные зоны, инфаркт диска зрительного нерва легко возникает при шоке1).
7. Новейшие исследования и будущие перспективы (отчеты на стадии исследования)
Elefant и соавт. (2024) показали, что в эндотелиальных клетках, экспрессирующих мутантный талин-1 при SCLS, восстановление нормального сплайсинга с помощью сплайс-переключающих антисмысловых олигонуклеотидов может быть предложено в качестве терапевтической стратегии4). Восстановление локализации VE-кадгерина в межклеточных контактах и целостности адгезивных контактов может привести к восстановлению барьерной функции эндотелия.
У пациентов с СКЛС зарегистрировано повышение уровня VEGF-D, и путь через VEGFR3 рассматривается как потенциальная будущая терапевтическая мишень. Анти-VEGF терапия (внутривенное введение бевацизумаба) была опробована в одном случае, но клинического ответа не получено. С другой стороны, ингибитор ангиопоэтина-2 в модели in vitro вместе с IVIG значительно снижал проницаемость эндотелия, однако клинические сообщения ограничены5).
Исследование причинно-следственной связи СКЛС с вакцинами против COVID-19
Сообщается о развитии заболевания после обеих типов вакцин — мРНК и аденовирусных векторных7)8), однако причинно-следственная связь не установлена, и требуются дальнейшие исследования.
Neo YN, Sobti M, Zambarakji H. Bilateral simultaneous non-arteritic ischaemic optic neuropathy: a rare complication of idiopathic systemic capillary leak syndrome (SCLS). BMJ Case Rep. 2021;14:e242847.
Correia R, Santos D, Delgado M. Idiopathic Systemic Capillary Leak Syndrome: A Clinical Case. Cureus. 2023;15(12):e50301.
Silva B, Gaspar V, Alves C, et al. Systemic Capillary Leak Syndrome as a Paraneoplastic Syndrome. Cureus. 2024;16(5):e60923.
Elefant N, Rouni G, Arapatzi C, et al. Talin1 dysfunction is genetically linked to systemic capillary leak syndrome. JCI Insight. 2024;9(24):e173664.
Bouchlarhem A, Lamzouri O, El aidouni G, et al. Consider systemic capillary leak syndrome in monoclonal gammopathy with shock. Ann Med Surg. 2021;72:103013.
Mathavan A, Mathavan A, Jones K, et al. Systemic capillary leak syndrome secondary to decompression sickness. BMJ Case Rep. 2023;16:e253045.
Yang C, Tsang MYC, Zypchen LN, et al. Pericardial effusion and systemic capillary leak syndrome late post-SARS-CoV-2 vaccination. BMJ Case Rep. 2023;16:e256527.
Inoue M, Yasue Y, Kobayashi Y, et al. Systemic capillary leak syndrome (SCLS) after receiving BNT162b2 mRNA COVID-19 (Pfizer-BioNTech) vaccine. BMJ Case Rep. 2022;15:e248927.
Horino T, Okada D, Inotani S, et al. Denileukin diftitox-induced systemic capillary leak syndrome with acute kidney injury. CEN Case Reports. 2023;12:63-67.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
