El síndrome de fuga capilar sistémica (SCLS) es una enfermedad rara caracterizada por una fuga transitoria y grave de líquido y macromoléculas desde los capilares hacia los tejidos. Fue reportado por primera vez por Clarkson en 1960 y también se conoce como enfermedad de Clarkson. Se han reportado menos de 500 casos desde 1960 2), con una mediana de edad al diagnóstico de 48 años y predominio en hombres mayores.
Hasta el 80% de los SCLS idiopáticos se asocian con MGUS (gammapatía monoclonal de significado incierto, principalmente tipo IgG), pero no se ha demostrado un mayor riesgo de progresión a mieloma.
Dado que la fuga de líquido puede ocurrir en cualquier tejido, las complicaciones oftálmicas son diversas. Los principales hallazgos oculares incluyen edema conjuntival, derrame coroideo y elevación de la presión intraocular. También se han reportado casos graves complicados con cierre angular agudo y neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION) 1).
Q¿Qué tan raro es el SCLS?
A
Se han reportado menos de 500 casos en todo el mundo desde 1960, lo que lo convierte en una enfermedad extremadamente rara 2). La mediana de edad al diagnóstico es de 48 años, con predominio en hombres mayores. Debido a su rareza, el diagnóstico suele retrasarse, lo cual requiere atención.
Lagrimeo, fotofobia, sensación de cuerpo extraño, picazón: Causados por edema conjuntival (quemosis). La visión suele conservarse.
Pérdida de visión y dolor ocular: Reportados en casos con derrame coroideo y cierre angular agudo.
Defecto del campo visual superior: En casos complicados con neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, los defectos arqueados superiores bilaterales simétricos se hacen evidentes durante la fase de recuperación del SCLS 1).
Hallazgos clínicos (hallazgos confirmados por el médico durante el examen)
Edema palpebral y edema periorbitario: Acompañado de hinchazón facial. También puede causar proptosis (debido a congestión orbitaria).
Quemosis: Puede volverse muy grave, con riesgo de lagoftalmos y queratopatía por exposición. Acompañada de dilatación y tortuosidad de los vasos conjuntivales.
Cámara anterior poco profunda y cierre angular: Causado por la rotación anterior del cuerpo ciliar debido a derrame ciliar. No se debe a un mecanismo de bloqueo pupilar y puede ocurrir incluso en ojos pseudofáquicos.
Elevación de la presión intraocular: El aumento de la presión venosa epiescleral también contribuye.
Segmento posterior y nervio óptico
Derrame coroideo: Causado por una disminución de la presión oncótica debido a una caída brusca de la albúmina sérica. A menudo bilateral.
Derrame del cuerpo ciliar: Exudación extensa desde el segmento posterior hacia el cuerpo ciliar.
Palidez del disco óptico (neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica): Palidez del disco óptico inferior bilateral1).
Adelgazamiento de la RNFL (neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica): La OCT muestra adelgazamiento de la RNFL inferior en ambos ojos1).
Q¿Puede la visión disminuir permanentemente en el SCLS?
A
En los casos complicados con neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, pueden quedar defectos permanentes del campo visual. En los casos reportados, se presentaron defectos arqueados superiores simétricos bilaterales, pero la agudeza visual central se mantuvo en 6/7.5 (aproximadamente 0.8) en ambos ojos1). Por otro lado, la disminución de la agudeza visual debida a edema conjuntival, derrame coroideo y cierre angular a menudo se recupera con la mejoría del estado general.
La causa del SCLS es mayoritariamente idiopática (de causa desconocida). Además de la idiopática, se han reportado los siguientes desencadenantes.
Inducido por fármacos: fármacos anticancerosos como gemcitabina y clofarabina, anticuerpos monoclonales, factores de crecimiento terapéuticos. En ensayos clínicos de denileucina diftitox (un fármaco para el CTCL), se presentó SCLS en el 36% de los pacientes9).
Infecciones virales: influenza A y B, herpes zóster, dengue. En un reporte de caso complicado con neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, se confirmó influenza B1).
Relacionado con COVID-19: Además de la infección por COVID-19 en sí, se ha reportado aparición con las vacunas de AstraZeneca, Johnson & Johnson-Janssen y Pfizer-BioNTech7)8). La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha recomendado que la vacuna de AstraZeneca esté contraindicada en personas con antecedentes de SCLS7).
Enfermedad por descompresión: Se ha reportado SCLS secundaria a enfermedad por descompresión después del buceo6).
Neoplasia maligna: SCLS como síndrome paraneoplásico debido a linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), entre otros3).
Antecedentes genéticos: Se ha identificado una mutación en el sitio de empalme del gen TLN1 (c.7188+2T>C) en SCLS familiar. Sigue un patrón autosómico dominante con penetrancia incompleta4).
Los factores de riesgo que predisponen a la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica incluyen hipotensión, hemoconcentración y estado de hipercoagulabilidad debido a SCLS, así como diabetes, hipertensión, arteriosclerosis y un disco óptico pequeño y abarrotado1).
Q¿Puede la vacuna contra la COVID-19 causar SCLS?
A
Se han reportado casos con vacunas de vector de adenovirus y de ARNm 7)8). Aunque no se ha establecido una relación causal, la EMA recomienda contraindicar la vacuna de AstraZeneca en personas con antecedentes de SCLS. Las personas con antecedentes de SCLS deben consultar a su médico de cabecera antes de la vacunación.
El SCLS es un diagnóstico de exclusión, basado en la presencia de signos de fuga capilar como edema generalizado e hipotensión refractaria, y la exclusión de otras enfermedades.
En la fase aguda se observan las siguientes anomalías características en las pruebas de laboratorio.
Hipoalbuminemia (sin proteinuria): media de aproximadamente 1.7 g/dL2). En casos graves se han reportado albúmina de 16 g/L5) y 18 g/L8).
Hemoconcentración: hematocrito elevado (media de aproximadamente 60%). En casos graves, el Ht puede alcanzar 69%5) y 72.3%8).
MGUS: detectado hasta en un 80% de los casos mediante electroforesis de proteínas séricas (SPEP). Predominan IgG-κ2)5) e IgG-λ1).
Riesgo de tromboembolismo: estado de hipercoagulabilidad debido a hemoconcentración. Se han reportado casos complicados con trombosis venosa profunda, trombosis de la vena cava inferior8) y embolia pulmonar2).
Lesión renal aguda (LRA): Ocurre en algunos casos9).
La gammagrafía con 99mTc-HSA puede demostrar directamente el aumento de la permeabilidad vascular mediante la acumulación de HSA en el tejido subcutáneo de las extremidades a las 24 horas9).
Ecografía modo B: Confirmar la presencia y el grado de derrame coroideo.
Campimetría de Humphrey: Detección de defecto arqueado superior del campo visual (en casos con neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica)1).
Tomografía de coherencia óptica (OCT): Evaluación cuantitativa del adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas retinianas inferiores (en casos con neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica)1).
RM de cabeza y órbita: Se utiliza para descartar infarto local o lesiones ocupantes de espacio1).
Manejo de líquidos: Los cristaloides son de primera línea. La reanimación con líquidos excesiva aumenta el riesgo de edema pulmonar y síndrome compartimental. Considere coloides de alto peso molecular solo cuando la presión arterial sistólica sea inferior a 70 mmHg como parte de una estrategia de “hipotensión permisiva” 6).
Vasopresores: Use norepinefrina, etc.
Esteroides sistémicos/IVIG (fase aguda): Se administra IVIG a 1–2 g/kg/día durante 2–3 días.
Profilaxis de tromboembolismo: Implementar profilácticamente para estados de hipercoagulabilidad debidos a hemoconcentración.
Las principales opciones para la prevención de ataques se muestran a continuación.
IVIG (inmunoglobulina intravenosa): Administración regular de hasta 2 g/kg/mes. En pacientes con SCLS y MGUS, el grupo con IVIG tuvo una tasa de supervivencia a 5 años del 91% y a 10 años del 77%, en comparación con el 47% y 37% en el grupo sin IVIG, respectivamente, mostrando una diferencia significativa. La mediana de la frecuencia anual de ataques bajo tratamiento con IVIG fue 0 (rango 0–3.3)8).
Agonistas β2 (terbutalina) + teofilina: Se utilizan para suprimir la permeabilidad endotelial aumentando el AMPc. Terbutalina 5 mg tres veces al día, teofilina 400–1600 mg/día6). Sin embargo, la mediana de la frecuencia anual de ataques bajo tratamiento fue 2.25 (rango 0–20), inferior a la de IVIG8).
Pulso de metilprednisolona + IVIG combinado: Se ha informado la administración de mPSL 1000 mg/día durante 3 días + IVIG 1 g/kg8).
Q¿Cuál es el tratamiento más eficaz para prevenir los ataques de SCLS?
A
La administración mensual de IVIG (inmunoglobulina intravenosa) se considera la más eficaz. La tasa de supervivencia a 5 años en el grupo con IVIG es del 91%, en comparación con el 47% en el grupo sin IVIG, una gran diferencia. La mediana de la frecuencia anual de ataques en el grupo con IVIG es 0, mostrando una excelente supresión8).
Derrame coroideo/ciliar: Se usan esteroides sistémicos y tópicos (gotas oftálmicas, perioculares) y son efectivos en algunos informes. Algunas series de casos muestran mala respuesta.
Manejo de la presión intraocular: Use medicamentos tópicos para reducir la presión intraocular.
Cierre angular: Se puede considerar la iridotomía periférica con láser (LPI) o la cirugía de cataratas, pero se necesita precaución porque el cierre angular puede persistir debido al derrame ciliar incluso en ojos pseudofáquicos.
Cirugía/láser para el derrame coroideo: Generalmente resistente. No existe un tratamiento quirúrgico establecido para el SCLS.
La vía final común del SCLS es la disfunción endotelial vascular. Los espacios intercelulares entre las células endoteliales se ensanchan, lo que provoca la fuga de macromoléculas y la extravasación de agua.
Durante un ataque se observan los siguientes cambios:
Aumento de la expresión del receptor de IL-2 en células mononucleares, aumento de la producción de CXCL10, CCL2, IL-1β, IL-8 e IL-12
Aumento de la concentración de células T CD8+/CD25+, aumento de la expresión de TNF-α
Aumento de VEGF-D5)
Elevación de VEGF y angiopoyetina-2 durante los ataques5)
En modelos in vitro, los inhibidores de angiopoyetina-2 y la IVIG redujeron significativamente la permeabilidad endotelial, mientras que el bevacizumab (un inhibidor de VEGF) tuvo un efecto mínimo 5).
Mutación del gen TLN1 y alteración de la barrera endotelial
Elefant et al. (JCI Insight, 2024) identificaron una mutación heterocigota de empalme (c.7188+2T>C) en el gen TLN1 en tres pacientes con SCLS familiar 4). Esta mutación provoca la omisión en marco del exón 54, desestabilizando el dominio R13 de talina1. La disfunción del sitio de unión a actina C-terminal (ABS3) conduce a una marcada reducción de la localización yuxtamembrana de VE-cadherina, fragmentación de las uniones adherentes (AJ) y uniones estrechas (TJ), y aumento de la permeabilidad de la barrera endotelial. Tras la estimulación con trombina, el endotelio mutante de SCLS mostró una permeabilidad a FITC-dextrano aproximadamente cuatro veces mayor que los controles.
Denileukin diftitox se une a células que expresan el receptor de IL-2 e inhibe la síntesis de proteínas mediante la internalización de un fragmento de toxina diftérica. Se cree que el SCLS es causado tanto por el aumento de la permeabilidad vascular (efecto de IL-2R) como por la inhibición de la síntesis de proteínas (efecto de la toxina diftérica) 9).
Derrame coroideo: Causado por una disminución de la presión oncótica debido a una caída rápida de la albúmina sérica.
Derrame ciliar y cierre angular: Derrame ciliar → rotación anterior del cuerpo ciliar → cámara anterior poco profunda y cierre angular. Dado que no es por un mecanismo de bloqueo pupilar, puede ocurrir incluso en ojos pseudofáquicos.
Elevación de la presión intraocular: Además del cierre angular, también contribuye el aumento de la presión venosa epiescleral.
Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica: Hipotensión más hipercoagulabilidad → infarto segmentario del disco óptico a través de las arterias ciliares posteriores. Debido a que las arterias ciliares posteriores forman arterias terminales y una zona de cuenca, el infarto del disco óptico es propenso a ocurrir durante el shock 1).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en etapa de investigación)
Elefant et al. (2024) demostraron que en células endoteliales que expresan talina1 mutante de SCLS, la restauración del empalme normal mediante oligonucleótidos antisentido de cambio de empalme podría proponerse como una estrategia terapéutica 4). Si se restablecen la localización de la unión de VE-cadherina y la integridad de las uniones adherentes, podría conducir a la reparación de la función de barrera endotelial.
Se han registrado niveles elevados de VEGF-D en pacientes con SCLS, y la vía mediada por VEGFR3 se ha propuesto como un posible objetivo terapéutico futuro. La terapia anti-VEGF (bevacizumab intravenoso) se intentó en un caso pero no se obtuvo respuesta clínica. Por otro lado, los inhibidores de angiopoyetina-2 redujeron significativamente la permeabilidad endotelial junto con IVIG en modelos in vitro, pero los informes clínicos son limitados 5).
Investigación de la relación causal del SCLS asociado a la vacuna contra la COVID-19
Se han reportado casos tanto con vacunas de ARNm como con vacunas de vector adenoviral7)8), pero la relación causal no está establecida y se requieren más investigaciones.
Neo YN, Sobti M, Zambarakji H. Bilateral simultaneous non-arteritic ischaemic optic neuropathy: a rare complication of idiopathic systemic capillary leak syndrome (SCLS). BMJ Case Rep. 2021;14:e242847.
Correia R, Santos D, Delgado M. Idiopathic Systemic Capillary Leak Syndrome: A Clinical Case. Cureus. 2023;15(12):e50301.
Silva B, Gaspar V, Alves C, et al. Systemic Capillary Leak Syndrome as a Paraneoplastic Syndrome. Cureus. 2024;16(5):e60923.
Elefant N, Rouni G, Arapatzi C, et al. Talin1 dysfunction is genetically linked to systemic capillary leak syndrome. JCI Insight. 2024;9(24):e173664.
Bouchlarhem A, Lamzouri O, El aidouni G, et al. Consider systemic capillary leak syndrome in monoclonal gammopathy with shock. Ann Med Surg. 2021;72:103013.
Mathavan A, Mathavan A, Jones K, et al. Systemic capillary leak syndrome secondary to decompression sickness. BMJ Case Rep. 2023;16:e253045.
Yang C, Tsang MYC, Zypchen LN, et al. Pericardial effusion and systemic capillary leak syndrome late post-SARS-CoV-2 vaccination. BMJ Case Rep. 2023;16:e256527.
Inoue M, Yasue Y, Kobayashi Y, et al. Systemic capillary leak syndrome (SCLS) after receiving BNT162b2 mRNA COVID-19 (Pfizer-BioNTech) vaccine. BMJ Case Rep. 2022;15:e248927.
Horino T, Okada D, Inotani S, et al. Denileukin diftitox-induced systemic capillary leak syndrome with acute kidney injury. CEN Case Reports. 2023;12:63-67.
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