A Síndrome de Vazamento Capilar Sistêmico (Systemic Capillary Leak Syndrome; SCLS) é uma doença rara caracterizada por vazamento temporário e grave de fluidos e macromoléculas dos capilares para os tecidos. Também é chamada de “Doença de Clarkson” em homenagem a Clarkson, que a descreveu pela primeira vez em 1960. Menos de 500 casos foram relatados desde 1960 2), com idade mediana dos pacientes ao diagnóstico de 48 anos, sendo mais comum em homens idosos.
Até 80% dos casos de SCLS idiopática estão associados a MGUS (gamopatia monoclonal de significado indeterminado, principalmente do tipo IgG), mas o risco de progressão para mieloma não aumenta.
Como o vazamento de fluidos pode ocorrer em qualquer tecido, as complicações oftalmológicas também são variadas. Os principais achados oculares incluem edema conjuntival, efusão coroidal e aumento da pressão intraocular. Casos graves com fechamento angular agudo ou neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION) também foram relatados 1).
QQuão rara é a SCLS?
A
Menos de 500 casos foram relatados em todo o mundo desde 1960, tornando-a uma doença extremamente rara 2). A idade mediana ao diagnóstico é de 48 anos, e é mais comum em homens idosos. Devido à sua raridade, é importante notar que o diagnóstico pode ser atrasado.
Lacrimejamento, fotofobia, sensação de corpo estranho, coceira: Devido ao edema conjuntival (quemose). A visão geralmente é preservada.
Diminuição da visão e dor ocular: Relatado em casos com efusão coroidal e fechamento angular agudo.
Defeito de campo visual superior: Em casos complicados por neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, defeitos de campo visual arqueados superiores bilaterais simétricos tornam-se evidentes durante a fase de recuperação da SCLS1).
Achados Clínicos (Achados Confirmados pelo Médico no Exame)
Edema palpebral e edema periorbital: Acompanhado de inchaço facial. Pode causar proptose (devido à congestão orbitária).
Edema conjuntival (quemose): Pode ser muito grave, com risco de lagoftalmo e ceratopatia de exposição. Acompanhado de dilatação e tortuosidade dos vasos conjuntivais.
Câmara anterior rasa e fechamento angular: Causado pela rotação anterior do corpo ciliar devido ao exsudato ciliar. Não é um mecanismo de bloqueio pupilar e pode ocorrer mesmo em olhos pseudofácicos.
Aumento da pressão intraocular: O aumento da pressão venosa escleral também contribui.
Segmento posterior e nervo óptico
Derrame coroidal: Causado pela diminuição da pressão oncótica devido à queda abrupta da albumina sérica. Frequentemente bilateral.
Derrame do corpo ciliar: Derrame extenso do segmento posterior para o corpo ciliar.
Palidez do disco óptico (casos de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica): Palidez do disco óptico inferior bilateral1).
Afinamento da RNFL (casos de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica): Afinamento da RNFL inferior bilateral na OCT1).
QA visão pode diminuir permanentemente na SCLS?
A
Em casos complicados por neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, podem persistir defeitos permanentes no campo visual. Em relatos, os casos apresentaram defeitos arciformes superiores simétricos bilaterais, enquanto a acuidade visual central foi mantida em 6/7,5 (aproximadamente 0,8) em ambos os olhos1). Por outro lado, a redução da acuidade visual devido a edema conjuntival, efusão coroidal e fechamento angular frequentemente melhora com a melhora do estado sistêmico.
A causa da SCLS é principalmente idiopática (causa desconhecida). Além da idiopática, os seguintes fatores desencadeantes foram relatados.
Induzido por medicamentos: Medicamentos oncológicos como gencitabina, clofarabina, anticorpos monoclonais, fatores de crescimento terapêuticos. Com denileucina diftitox (medicamento para CTCL), 36% desenvolveram SCLS em ensaios clínicos9).
Infecção viral: Influenza A e B, herpes zoster, dengue. Em relatos de caso de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, a influenza B foi confirmada1).
Relacionado à COVID-19: Além da própria infecção por COVID-19, foram relatados casos com as vacinas AstraZeneca, Johnson & Johnson-Janssen e Pfizer-BioNTech7)8). A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) recomenda a vacina AstraZeneca como contraindicada em indivíduos com histórico de SCLS7).
Doença descompressiva: SCLS secundária à doença descompressiva após mergulho foi relatada6).
Neoplasias malignas: SCLS como síndrome paraneoplásica devido a linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) e outros3).
Antecedentes genéticos: Uma mutação no sítio de splicing do gene TLN1 (c.7188+2T>C) foi identificada na SCLS familiar. O padrão de herança é autossômico dominante com penetrância incompleta 4).
Os fatores de risco que predispõem à neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, além de hipotensão, hemoconcentração e estado de hipercoagulabilidade devido à SCLS, incluem diabetes mellitus, hipertensão, aterosclerose e disco óptico pequeno e congestionado 1).
QA vacina COVID-19 causa SCLS?
A
Foram relatados casos com vacinas de vetor de adenovírus e mRNA 7)8). A relação causal não está estabelecida, mas a EMA recomenda a vacina AstraZeneca como contraindicada em indivíduos com histórico de SCLS. Indivíduos com histórico de SCLS devem consultar seu médico antes da vacinação.
O SCLS é diagnosticado por exclusão, com base na presença de sinais de extravasamento capilar, como edema generalizado e hipotensão refratária, e na exclusão de outras doenças.
Na fase aguda, as seguintes anormalidades laboratoriais características são observadas:
Hipoalbuminemia (sem proteinúria): média de aproximadamente 1,7 g/dL2). Em casos graves, foram relatados albumina de 16 g/L5) e 18 g/L8).
Hemoconcentração: aumento do hematócrito (média de aproximadamente 60%). Em casos graves, o Ht pode atingir 69%5) e 72,3%8).
MGUS: detectado em até 80% dos casos por eletroforese de proteínas séricas (SPEP). Os mais comuns são IgG-κ2)5) e IgG-λ1).
Risco de tromboembolismo: estado de hipercoagulabilidade devido à hemoconcentração. Há relatos de casos com trombose venosa profunda, trombose de veia cava inferior8) e embolia pulmonar2).
Lesão renal aguda (LRA): Ocorre em alguns casos9).
A cintilografia com 99mTc-HSA pode demonstrar diretamente o aumento da permeabilidade vascular por meio do acúmulo de HSA subcutâneo nos membros após 24 horas9).
Teste de campo visual Humphrey: Detecção de defeito de campo visual arqueado superior (em casos de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica)1).
Tomografia de Coerência Óptica (OCT): Avaliação quantitativa do afinamento da camada de fibras nervosas da retina inferior (em casos com neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica) 1).
Ressonância magnética de crânio e órbita: Usada para excluir infarto local e lesões expansivas 1).
Manejo de fluidos: Cristaloides são a primeira escolha. A administração excessiva de fluidos aumenta o risco de edema pulmonar e síndrome compartimental. Expansores de alto peso molecular são considerados apenas se a pressão arterial sistólica estiver abaixo de 70 mmHg como estratégia de “hipotensão permissiva” 6).
Vasopressores: Usar norepinefrina, entre outros.
Esteroides sistêmicos e IVIG (fase aguda): IVIG administrado a 1-2 g/kg/dia por 2-3 dias.
Prevenção de tromboembolismo: Realizada profilaticamente para o estado de hipercoagulabilidade devido à hemoconcentração.
As principais opções para prevenção de crises são apresentadas abaixo.
IVIG (imunoglobulina intravenosa): Administração regular de até 2 g/kg/mês. Em pacientes com SCLS e MGUS, o grupo IVIG apresenta sobrevida em 5 anos de 91% e em 10 anos de 77%, contra 47% e 37% no grupo não IVIG, com diferença significativa. A mediana da frequência anual de crises sob tratamento com IVIG é 0 (variação 0–3,3)8).
Agonistas β2 (terbutalina) + teofilina: Usados para inibir a permeabilidade endotelial via aumento de cAMP. Terbutalina 5 mg 3 vezes/dia, teofilina 400–1600 mg/dia6). No entanto, a mediana da frequência anual de crises sob tratamento é 2,25 (variação 0–20), inferior à IVIG8).
Metilprednisolona em pulsos + IVIg combinado: Relatada administração de mPSL 1000 mg/dia por 3 dias + IVIg 1 g/kg8).
QQual é o tratamento mais eficaz para prevenção de crises de SCLS?
A
A administração mensal de IVIG (imunoglobulina intravenosa) é considerada a mais eficaz. A sobrevida em 5 anos no grupo IVIG é de 91% contra 47% no grupo não IVIG, com grande diferença. A mediana da frequência anual de crises no grupo IVIG é 0, demonstrando excelente efeito supressor8).
Derrame coroidal e do corpo ciliar: Esteroides sistêmicos e tópicos (colírios e perioculares) são usados, e alguns relatos mostram eficácia. No entanto, há séries de casos que não obtiveram boa resposta.
Controle da pressão intraocular: Usar colírios hipotensores tópicos.
Edema conjuntival e ceratopatia de exposição: Lubrificação com lágrimas artificiais. Em casos graves, a sutura palpebral temporária pode ser considerada, mas há risco de causar síndrome compartimental orbitária ao comprimir a órbita.
Oclusão angular: Iridotomia a laser (LPI) ou cirurgia de catarata são consideradas, mas é necessário cuidado, pois a oclusão angular pode persistir devido ao derrame ciliar mesmo em olhos pseudofácicos.
Cirurgia e laser para efusão coroidal: Geralmente resistente. Não existe tratamento cirúrgico estabelecido para SCLS.
A via final comum da SCLS é a disfunção endotelial vascular. Os espaços intercelulares entre as células endoteliais se alargam, levando ao extravasamento de macromoléculas e líquido.
Durante a crise, as seguintes alterações são observadas.
Aumento da expressão do receptor de IL-2 em células mononucleares, aumento da produção de CXCL10, CCL2, IL-1β, IL-8, IL-12
Aumento da concentração de células T CD8+/CD25+, aumento da expressão de TNF-α
Aumento de VEGF-D5)
Elevação de VEGF e Angiopoietina-2 durante a crise5)
Em modelos in vitro, o inibidor de angiopoietina-2 e a IVIG reduziram significativamente a permeabilidade endotelial, enquanto o efeito do bevacizumabe (inibidor de VEGF) foi mínimo 5).
Mutação do Gene TLN1 e Ruptura da Barreira Endotelial
Elefant et al. (JCI Insight, 2024) identificaram uma mutação heterozigótica de splicing (c.7188+2T>C) no gene TLN1 em 3 pacientes com SCLS familiar 4). Essa mutação causa o skipping in-frame do éxon 54, desestabilizando o domínio R13 da talina1. Com a disfunção do sítio de ligação à actina C-terminal (ABS3), a localização juncional da VE-caderina é significativamente reduzida, e as junções aderentes (AJ) e junções oclusivas (TJ) fragmentam-se, aumentando a permeabilidade da barreira endotelial. O endotélio mutante SCLS estimulado por trombina apresentou aproximadamente 4 vezes mais permeabilidade ao FITC-dextrano em comparação ao controle.
Denileucina diftitox liga-se a células que expressam o receptor de IL-2 e inibe a síntese proteica através da internalização do fragmento da toxina diftérica. Acredita-se que a SCLS seja causada tanto pelo aumento da permeabilidade vascular (ação do IL-2R) quanto pela inibição da síntese proteica (ação da toxina diftérica)9).
Derrame coroidal: Causado pela diminuição da pressão oncótica devido à queda abrupta da albumina sérica.
Derrame do corpo ciliar e fechamento angular: Derrame do corpo ciliar → rotação anterior do corpo ciliar → câmara anterior rasa e fechamento angular. Não ocorre por mecanismo de bloqueio pupilar, portanto pode ocorrer mesmo em olhos pseudofácicos.
Aumento da pressão intraocular: Além do fechamento angular, o aumento da pressão venosa episcleral também contribui.
Neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica: Hipotensão + hipercoagulabilidade → infarto segmentar do disco óptico devido à artéria ciliar posterior. Como a artéria ciliar posterior forma uma artéria terminal e uma zona de fronteira, o infarto do disco óptico ocorre facilmente durante o choque1).
7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatórios em fase de pesquisa)
Elefant et al. (2024) mostraram que, em células endoteliais que expressam talin1 mutante de SCLS, a restauração do splicing normal com oligonucleotídeos antissenso de comutação de splicing pode ser proposta como uma estratégia terapêutica 4). Se a localização juncional da VE-caderina e a integridade das junções aderentes forem restauradas, isso pode levar ao reparo da função de barreira endotelial.
Foi registrado aumento da concentração de VEGF-D em pacientes com SCLS, e a via mediada por VEGFR3 é citada como um possível alvo terapêutico futuro. A terapia anti-VEGF (bevacizumabe intravenoso) foi tentada em um caso, mas não houve resposta clínica. Por outro lado, o inibidor de angiopoietina-2 reduziu significativamente a permeabilidade endotelial juntamente com IVIG em modelos in vitro, mas os relatos clínicos são limitados5).
Estudo da Relação Causal da SCLS Associada à Vacina COVID-19
Foram relatados casos tanto com vacinas de mRNA quanto com vacinas de vetor adenoviral7)8), mas a relação causal ainda não foi estabelecida, necessitando de mais pesquisas.
Neo YN, Sobti M, Zambarakji H. Bilateral simultaneous non-arteritic ischaemic optic neuropathy: a rare complication of idiopathic systemic capillary leak syndrome (SCLS). BMJ Case Rep. 2021;14:e242847.
Correia R, Santos D, Delgado M. Idiopathic Systemic Capillary Leak Syndrome: A Clinical Case. Cureus. 2023;15(12):e50301.
Silva B, Gaspar V, Alves C, et al. Systemic Capillary Leak Syndrome as a Paraneoplastic Syndrome. Cureus. 2024;16(5):e60923.
Elefant N, Rouni G, Arapatzi C, et al. Talin1 dysfunction is genetically linked to systemic capillary leak syndrome. JCI Insight. 2024;9(24):e173664.
Bouchlarhem A, Lamzouri O, El aidouni G, et al. Consider systemic capillary leak syndrome in monoclonal gammopathy with shock. Ann Med Surg. 2021;72:103013.
Mathavan A, Mathavan A, Jones K, et al. Systemic capillary leak syndrome secondary to decompression sickness. BMJ Case Rep. 2023;16:e253045.
Yang C, Tsang MYC, Zypchen LN, et al. Pericardial effusion and systemic capillary leak syndrome late post-SARS-CoV-2 vaccination. BMJ Case Rep. 2023;16:e256527.
Inoue M, Yasue Y, Kobayashi Y, et al. Systemic capillary leak syndrome (SCLS) after receiving BNT162b2 mRNA COVID-19 (Pfizer-BioNTech) vaccine. BMJ Case Rep. 2022;15:e248927.
Horino T, Okada D, Inotani S, et al. Denileukin diftitox-induced systemic capillary leak syndrome with acute kidney injury. CEN Case Reports. 2023;12:63-67.
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