전신성 모세혈관 누출 증후군의 안과적 특징

한눈에 보는 포인트

전신성 모세혈관 누출 증후군(SCLS, 클라크슨병)은 1960년 이후 500예 미만만 보고된 희귀 질환입니다.
저혈압, 저알부민혈증, 혈액농축의 삼징후를 특징으로 하며, 최대 80%에서 MGUS(의미 불명의 단클론 감마글로불린병증)가 동반됩니다.
주요 안소견은 결막부종, 맥락막삼출, 안압상승이며, 심한 결막부종은 노출성 각막병증의 위험이 됩니다.
섬모체삼출로 인한 급성폐쇄각은 인공수정체안에서도 발생할 수 있습니다.
NAION(비동맥염성 전방허혈시신경병증)이 동반된 경우 영구적인 시야결손이 남을 수 있습니다.
발작 예방에는 IVIG의 월간 투여가 효과적이며, IVIG 투여군의 5년 생존율은 91%에 달합니다.
TLN1 유전자 변이로 인한 내피장벽 파괴가 가족성 SCLS의 발병 기전으로 최근 확인되었습니다.

1. 전신성 모세혈관 누출 증후군의 안과적 특징

전신성 모세혈관 누출 증후군(Systemic Capillary Leak Syndrome; SCLS)은 모세혈관에서 조직으로 일시적이고 심각한 수분 및 거대분자 누출을 특징으로 하는 희귀 질환입니다. 1960년 Clarkson이 처음 보고하여 ‘클락슨병’이라고도 불립니다. 1960년 이후 보고된 사례는 500건 미만이며²⁾, 진단 시 환자의 중앙 연령은 48세이고 고령 남성에서 흔합니다.

특발성 SCLS의 최대 80%에서 MGUS(의의 불명의 단클론 감마글로불린병증, 주로 IgG형)가 동반되지만, 골수종으로의 진행 위험은 증가하지 않는 것으로 알려져 있습니다.

수분 누출은 모든 조직에서 발생할 수 있으므로 안과적 합병증도 다양합니다. 주요 안 소견으로 결막 부종, 맥락막 삼출, 안압 상승이 있습니다. 급성 폐쇄각이나 비동맥염성 허혈성 시신경병증(NAION)이 동반된 중증 사례도 보고되었습니다¹⁾.

Q SCLS는 얼마나 희귀한 질환인가요?

1960년 이후 전 세계 보고 사례가 500건 미만으로 매우 희귀한 질환입니다²⁾. 진단 시 중앙 연령은 48세이며 고령 남성에서 많습니다. 희귀성으로 인해 진단이 지연되기 쉬우므로 주의가 필요합니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

Management of complications in glaucoma surgery. Indian J Ophthalmol. 2011 Jan; 59(Suppl1):S131-S140. Figure 4. PMCID: PMC3038515. License: CC BY.

약물 치료에 반응, 깊은 전방에 주목

자각 증상

전신 증상 (안구 증상에 선행하는 경우가 많음)

전구 증상: 비특이적 경미한 증상(호흡기 감염 유사)이 누출기 1~4일 전에 나타남²⁾.
호흡곤란·권태감: 폐부종·흉수로 인한 호흡곤란과 전신 쇠약.
전신성 부종: 말초를 중심으로 한 급격한 부종.

안구 증상

눈물흘림·눈부심·이물감·가려움증: 결막 부종(케모시스)으로 인함. 시력은 대개 유지됨.
시력 저하·안통: 맥락막 삼출 및 급성 폐쇄각을 보인 증례에서 보고됨.
상부 시야 결손: 비동맥염성 전방 허혈성 시신경병증이 동반된 경우, SCLS 회복기에 양측 대칭성 상부 아치형 시야 결손이 명확해짐¹⁾.

임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)

전안부 및 외안부

눈꺼풀 부종 및 안와 주위 부종: 얼굴 부종을 동반합니다. (안와 충혈로 인한) 안구 돌출을 유발할 수도 있습니다.

결막 부종: 매우 심해질 수 있으며, 토끼눈 및 노출성 각막병증의 위험이 됩니다. 결막 혈관의 확장 및 구불구불함을 동반합니다.

얕은 전방 및 각 폐쇄: 섬모체 삼출로 인한 섬모체 전방 회전이 원인입니다. 동공 차단 기전이 아니며, 인공 수정체안에서도 발생할 수 있습니다.

안압 상승: 공막상 정맥압 상승도 기여합니다.

후안부 및 시신경

맥락막 삼출: 혈청 알부민의 급격한 감소로 인한 교질 삼투압 저하가 원인. 종종 양측성.

섬모체 삼출: 후안부에서 섬모체로의 광범위한 삼출.

시신경 유두 창백(비동맥염성 전방 허혈성 시신경병증): 양측 하방 시신경 유두 창백¹⁾.

RNFL 얇아짐(비동맥염성 전방 허혈성 시신경병증): OCT에서 하방 RNFL 얇아짐이 양안에서 관찰됨¹⁾.

Q SCLS에서 시력이 영구적으로 저하될 수 있습니까?

비동맥염성 전방허혈시신경병증이 합병된 증례에서는 영구적인 시야결손이 남을 수 있습니다. 보고된 증례에서는 양측 대칭성 상방궁상시야결손을 보이면서도 중심시력은 양안 모두 6/7.5(약 0.8)로 유지되었습니다¹⁾. 한편, 결막부종, 맥락막삼출, 폐쇄각으로 인한 시력저하는 전신상태의 호전과 함께 회복되는 경우가 많습니다.

3. 원인 및 위험 요인

SCLS의 원인은 대부분 특발성(원인 불명)입니다. 특발성 외에 다음과 같은 유발 요인이 보고되었습니다.

약물 유발: 젬시타빈, 클로파라빈 등의 항암제, 단일클론항체, 치료용 성장인자. 데닐류킨 디프티톡스(CTCL 치료제)의 임상시험에서 36%에서 SCLS가 발생했습니다⁹⁾.
바이러스 감염: 인플루엔자 A 및 B, 대상포진, 뎅기열. 비동맥염성 전방허혈시신경병증이 합병된 증례 보고에서는 인플루엔자 B가 확인되었습니다¹⁾.
COVID-19 관련: COVID-19 감염 자체 외에도 아스트라제네카, 존슨앤드존슨-얀센, 화이자-바이오엔테크 백신에서 발병이 보고되었습니다⁷⁾⁸⁾. 유럽의약품청(EMA)은 아스트라제네카 백신을 SCLS 병력자에게 금기로 권고하고 있습니다⁷⁾.
감압병: 잠수 후 감압병에 이차적으로 발생한 SCLS가 보고되었습니다⁶⁾.
악성 종양: 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 등에 의한 부종양 증후군으로서의 SCLS³⁾.
유전적 배경: 가족성 SCLS에서 TLN1 유전자의 스플라이스 부위 돌연변이(c.7188+2T>C)가 확인되었습니다. 상염색체 우성, 불완전 침투의 형태를 보입니다⁴⁾.

비동맥염성 전방 허혈성 시신경병증이 합병되기 쉬운 위험 인자로는 SCLS로 인한 저혈압, 혈액 농축, 응고 항진 상태에 더해 당뇨병, 고혈압, 동맥경화, 작은 crowded disc가 있습니다¹⁾.

Q COVID-19 백신이 SCLS의 원인이 될 수 있습니까?

아데노바이러스 벡터형과 mRNA 백신 모두에서 발병 사례가 보고되었습니다⁷⁾⁸⁾. 인과관계는 확립되지 않았지만, EMA는 아스트라제네카 백신을 SCLS 병력자에게 금기로 권고하고 있습니다. SCLS 병력자는 백신 접종 전 주치의와 상담이 필요합니다.

4. 진단 및 검사 방법

SCLS는 제외 진단이며, 전신성 부종, 불응성 저혈압 등 모세혈관 누출 징후의 존재와 다른 질환의 배제에 기반하여 진단합니다.

전신 검사 소견

급성기에 특징적인 검사치 이상으로 다음이 관찰됩니다.

저알부민혈증(단백뇨 동반 없음): 평균 약 1.7 g/dL²⁾. 중증 예에서는 알부민 16 g/L⁵⁾, 18 g/L⁸⁾ 보고도 있습니다.
혈액 농축: 헤마토크리트 상승(평균 약 60%). 중증 예에서는 Ht 69%⁵⁾, Ht 72.3%⁸⁾에 달할 수 있습니다.
MGUS: 혈청 단백 전기영동(SPEP)에서 최대 80% 검출됩니다. IgG-κ²⁾⁵⁾ 및 IgG-λ¹⁾가 많습니다.
혈전색전증 위험: 혈액 농축으로 인한 응고 항진 상태. 심부정맥 혈전·하대정맥 혈전⁸⁾, 폐색전증²⁾ 합병 예가 있습니다.
급성 신손상(AKI): 일부 증례에서 발생⁹⁾.

99mTc-HSA 신티그라피는 24시간 후 사지 피하 조직 내 HSA 축적을 통해 혈관 투과성 증가를 직접 증명할 수 있습니다⁹⁾.

안과 검사

세극등 현미경 검사: 결막 부종 정도, 전방 천공 및 전방각 폐쇄 유무를 평가합니다.
B-모드 초음파: 맥락막 삼출의 유무와 정도를 확인합니다.
Humphrey 시야 검사: 상방 아치형 시야 결손(비동맥염성 전방 허혈성 시신경병증 동반 증례) 검출¹⁾.
광간섭단층촬영(OCT): 하측 망막신경섬유층의 얇아짐(비동맥염성 전방허혈시신경병증 동반 예)의 정량적 평가¹⁾.
두부 및 안와 MRI: 국소 경색 또는 종괴 병변 배제에 사용¹⁾.

감별 진단

주요 감별 질환은 다음과 같습니다.

패혈증, 아나필락시스, 혈관부종: 가장 중요한 감별 질환.
신증후군: SCLS에서는 심한 단백뇨가 나타나지 않아 감별 가능.
난소과자극증후군(OHSS): 여성 환자에서 감별 진단이 필요합니다.
혈구탐식성림프조직구증(HLH): 바이러스성 출혈열, 뱀독도 고려합니다.
유전성 혈관부종: C1 에스테라제 억제제가 정상이면 배제할 수 있습니다⁶⁾.

5. 표준 치료법

전신 치료(내과적 치료)

급성기 지지 요법

수액 관리: 결정질액이 일차 선택입니다. 과도한 수액 투여는 폐부종 및 구획증후군의 위험을 증가시킵니다. “허용적 저혈압” 전략의 일환으로 수축기 혈압이 70 mmHg 미만인 경우에만 고분자 콜로이드 사용을 고려합니다⁶⁾.
승압제: 노르에피네프린 등을 사용합니다.
전신 스테로이드/IVIG(급성기): IVIG를 1–2 g/kg/일로 2–3일간 투여합니다.
혈전색전증 예방: 혈액 농축으로 인한 과응고 상태에 대해 예방적으로 시행합니다.

발작 예방(유지 요법)

발작 예방의 주요 선택지는 다음과 같습니다.

IVIG(정맥 면역글로불린) : 최대 2 g/kg/월 정기 투여. MGUS를 동반한 SCLS 환자에서 IVIG군의 5년 생존율은 91%, 10년 생존율은 77%인 반면, 비IVIG군은 각각 47%와 37%로 유의한 차이가 있습니다. IVIG 치료 하에서 연간 발작 빈도 중앙값은 0(범위 0~3.3)입니다⁸⁾.
β2 작용제(테르부탈린) + 테오필린 : cAMP 상승을 통한 내피 투과성 억제를 기대하여 사용됩니다. 테르부탈린 5 mg 1일 3회, 테오필린 400~~1600 mg/일⁶⁾. 그러나 치료 하에서 연간 발작 빈도 중앙값은 2.25(범위 0~~20)로 IVIG보다 열등합니다⁸⁾.
메틸프레드니솔론 펄스 + IVIG 병용 : mPSL 1000 mg/일×3일 + IVIG 1 g/kg 투여가 보고되었습니다⁸⁾.

Q SCLS 발작 예방에 가장 효과적인 치료법은 무엇입니까?

IVIG(정맥 면역글로불린)의 월간 투여가 가장 효과적인 것으로 간주됩니다. IVIG군의 5년 생존율은 91%인 반면, 비IVIG군은 47%로 큰 차이가 있습니다. 연간 발작 빈도도 IVIG군에서 중앙값 0으로 우수한 억제 효과를 보입니다⁸⁾.

안과적 치료

맥락막/모양체 삼출: 전신 및 국소(점안, 안와주위) 스테로이드가 사용되며 일부 보고에서 효과가 있습니다. 일부 증례 시리즈에서는 반응이 좋지 않습니다.
안압 관리: 국소 안압하강제를 사용합니다.
결막 부종/노출성 각막병증: 인공눈물로 윤활합니다. 중증의 경우 일시적 안검봉합술이 고려될 수 있으나, 안와를 압박하여 안와구획증후군을 유발할 위험이 있습니다.
전방각 폐쇄: 레이저 홍채절개술(LPI) 또는 백내장 수술이 고려될 수 있으나, 인공수정체안에서도 모양체 삼출로 인해 전방각 폐쇄가 지속될 수 있으므로 주의가 필요합니다.
맥락막 삼출에 대한 수술/레이저: 일반적으로 저항성을 보입니다. SCLS에 대한 확립된 외과적 치료법은 없습니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

SCLS의 최종 공통 경로는 혈관 내피 기능 장애입니다. 내피 세포 간 간격이 확대되어 거대 분자의 누출과 수분의 혈관 외 유출이 발생합니다.

사이토카인 및 분자 기전

발작 중에는 다음과 같은 변화가 관찰됩니다.

단핵세포의 IL-2 수용체 발현 증가, CXCL10, CCL2, IL-1β, IL-8, IL-12 생성 증가
CD8+/CD25+ T 세포 농도 증가, TNF-α 발현 증가
VEGF-D 증가⁵⁾
발작 중 VEGF 및 안지오포이에틴-2 상승⁵⁾

시험관 모델에서 안지오포이에틴-2 억제제와 IVIG는 내피 투과성을 유의하게 감소시킨 반면, 베바시주맙(VEGF 억제제)의 효과는 미미했습니다⁵⁾.

TLN1 유전자 돌연변이와 내피 장벽 파괴

Elefant 등(JCI Insight, 2024)은 가족성 SCLS 환자 3명에서 TLN1 유전자의 이형접합 스플라이스 돌연변이(c.7188+2T>C)를 확인했습니다⁴⁾. 이 돌연변이는 엑손 54의 인프레임 스킵을 유발하여 talin1 R13 도메인을 불안정하게 만듭니다. C-말단 액틴 결합 부위(ABS3)의 기능 장애로 인해 VE-카드헤린의 접합부 국소화가 현저히 감소하고, 부착 연접(AJ)과 밀착 연접(TJ)이 단편화되어 내피 장벽 투과성이 증가합니다. 트롬빈 자극 시 SCLS 돌연변이 내피는 대조군에 비해 약 4배 더 많은 FITC-덱스트란 투과성을 보였습니다.

IL-2 수용체를 통한 기전

데닐류킨 디프티톡스는 IL-2 수용체를 발현하는 세포에 결합하여 디프테리아 독소 단편의 내재화를 통해 단백질 합성을 억제합니다. SCLS는 혈관 투과성 증가(IL-2R 작용)와 단백질 합성 억제(디프테리아 독소 작용) 모두에 의해 유발되는 것으로 생각됩니다⁹⁾.

안구 증상의 발생 기전

맥락막 삼출: 혈청 알부민의 급격한 감소로 인한 교질 삼투압 저하가 원인입니다.
섬모체 삼출 및 폐쇄각: 섬모체 삼출 → 섬모체 전방 회전 → 얕은 전방 및 폐쇄각. 동공 차단 기전이 아니므로 인공수정체안에서도 발생할 수 있습니다.
안압 상승: 폐쇄각 외에도 공막상정맥압 상승이 기여합니다.
비동맥염성 전방 허혈성 시신경병증: 저혈압 및 혈액 응고 항진 → 후섬모체동맥에 의한 시신경유두의 분절성 경색. 후섬모체동맥은 종말동맥과 분수계 영역을 형성하므로 쇼크 시 시신경유두 경색이 발생하기 쉽습니다 ¹⁾.

7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

TLN1을 표적으로 한 유전자 치료 전략

Elefant 등(2024)은 SCLS 돌연변이 talin1을 발현하는 내피 세포에서 스플라이스 전환 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 의한 정상 스플라이싱 회복이 치료 전략으로 제안될 수 있음을 보여주었습니다⁴⁾. VE-카드헤린의 접합부 국소화와 AJ 완전성이 회복되면 내피 장벽 기능 복구로 이어질 수 있습니다.

VEGF-D 및 안지오포이에틴2를 표적으로 한 치료

SCLS 환자에서 VEGF-D 농도 상승이 기록되었으며, VEGFR3을 매개한 경로가 향후 치료 표적 후보로 제시되고 있습니다. 항VEGF 요법(베바시주맙 정맥내 투여)은 1예에서 시도되었으나 임상 반응을 얻지 못했습니다. 한편, 안지오포이에틴2 억제제는 시험관 내 모델에서 IVIG와 함께 내피 투과성을 유의하게 감소시켰지만, 임상 보고는 제한적입니다⁵⁾.

COVID-19 백신 관련 SCLS 인과관계 연구

mRNA 백신과 아데노바이러스 벡터 백신 모두에서 발병이 보고되었지만⁷⁾⁸⁾, 인과관계는 확립되지 않았으며 추가 연구가 필요합니다.

8. 참고문헌

Neo YN, Sobti M, Zambarakji H. Bilateral simultaneous non-arteritic ischaemic optic neuropathy: a rare complication of idiopathic systemic capillary leak syndrome (SCLS). BMJ case reports. 2021;14(5). doi:10.1136/bcr-2021-242847. PMID:33947680; PMCID:PMC8098958.
Correia RS, Dos Santos DP, Delgado M. Idiopathic Systemic Capillary Leak Syndrome: A Clinical Case. Cureus. 2023;15(12):e50301. doi:10.7759/cureus.50301. PMID:38205445; PMCID:PMC10776458.
Silva B, Gaspar V, Alves C, Andrade MI, Chinchilla Mata J. Systemic Capillary Leak Syndrome as a Paraneoplastic Syndrome. Cureus. 2024;16(5):e60923. doi:10.7759/cureus.60923. PMID:38910633; PMCID:PMC11193439.
Elefant N, Rouni G, Arapatzi C, Oz-Levi D, Sion-Sarid R, Edwards WJ, et al. Talin1 dysfunction is genetically linked to systemic capillary leak syndrome. JCI insight. 2024;9(24). doi:10.1172/jci.insight.173664. PMID:39704176; PMCID:PMC11665552.
Bouchlarhem A, Lamzouri O, El aidouni G, et al. Consider systemic capillary leak syndrome in monoclonal gammopathy with shock. Ann Med Surg. 2021;72:103013.
Mathavan A, Mathavan A, Jones K, Ataya A. Systemic capillary leak syndrome secondary to decompression sickness. BMJ case reports. 2023;16(7). doi:10.1136/bcr-2022-253045. PMID:37407231; PMCID:PMC10335547.
Yang C, Tsang MY, Zypchen LN, Luong C. Pericardial effusion and systemic capillary leak syndrome late post-SARS-CoV-2 vaccination. BMJ case reports. 2023;16(10). doi:10.1136/bcr-2023-256527. PMID:37813549; PMCID:PMC10565171.
Inoue M, Yasue Y, Kobayashi Y, Sugiyama Y. Systemic capillary leak syndrome (SCLS) after receiving BNT162b2 mRNA COVID-19 (Pfizer-BioNTech) vaccine. BMJ case reports. 2022;15(3). doi:10.1136/bcr-2022-248927. PMID:35292552; PMCID:PMC8928276.
Horino T, Okada D, Inotani S, Nakajima H, Komori M, Terada Y. Denileukin diftitox-induced systemic capillary leak syndrome with acute kidney injury. CEN case reports. 2023;12(1):63-67. doi:10.1007/s13730-022-00720-3. PMID:35870043; PMCID:PMC9892406.