سندرم نشت مویرگی سیستمیک (SCLS) یک بیماری نادر است که با نشت گذرا و شدید مایعات و مولکولهای بزرگ از مویرگها به بافتها مشخص میشود. از آنجایی که کلارکسون اولین بار در سال ۱۹۶۰ آن را گزارش کرد، به “بیماری کلارکسون” نیز معروف است. کمتر از ۵۰۰ مورد از سال ۱۹۶۰ گزارش شده است 2)، میانگین سنی بیماران در زمان تشخیص ۴۸ سال است و در مردان مسن شایعتر است.
تا ۸۰٪ از موارد SCLS ایدیوپاتیک با MGUS (گاماپاتی مونوکلونال با اهمیت نامشخص، عمدتاً از نوع IgG) همراه است، اما خطر پیشرفت به میلوم افزایش نمییابد.
از آنجایی که نشت مایعات میتواند در هر بافتی رخ دهد، عوارض چشمی نیز متنوع هستند. یافتههای اصلی چشمی شامل ادم ملتحمه، ترشح کوروئید و افزایش فشار داخل چشم است. موارد شدید همراه با بسته شدن زاویه حاد و نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرآرتریتی (NAION) نیز گزارش شده است 1).
QSCLS چقدر نادر است؟
A
از سال ۱۹۶۰، کمتر از ۵۰۰ مورد در جهان گزارش شده است و این بیماری بسیار نادر است 2). میانگین سنی در زمان تشخیص ۴۸ سال است و در مردان مسن شایعتر است. به دلیل نادر بودن، تشخیص ممکن است به تأخیر بیفتد که باید به آن توجه کرد.
آبریزش چشم، حساسیت به نور، احساس جسم خارجی و خارش: ناشی از کموز (ادم ملتحمه). بینایی معمولاً حفظ میشود.
کاهش بینایی و درد چشم: در مواردی با ترشح کوروئید و زاویه بسته حاد گزارش شده است.
نقص میدان بینایی فوقانی: در موارد همراه با نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی، نقص میدان بینایی قوسی شکل فوقانی دوطرفه در دوره بهبودی SCLS آشکار میشود1).
یافتههای بالینی (یافتههایی که پزشک در معاینه تأیید میکند)
ادم پلک و ادم اطراف مدار چشم: همراه با تورم صورت. ممکن است باعث بیرونزدگی چشم (به دلیل احتقان مدار چشم) شود.
کموز (ادم ملتحمه): میتواند بسیار شدید باشد و خطر لاگوفتالموس و کراتوپاتی ناشی از قرارگیری را ایجاد کند. همراه با گشاد شدن و پیچخوردگی عروق ملتحمه.
اتاق قدامی کم عمق و بسته شدن زاویه: ناشی از چرخش قدامی جسم مژگانی به دلیل ترشحات جسم مژگانی. نه به دلیل مکانیسم بلوک مردمک، و حتی در چشمهای شبهفاکیک نیز ممکن است رخ دهد.
افزایش فشار داخل چشم: افزایش فشار ورید اسکلرا نیز در آن نقش دارد.
بخش خلفی چشم و عصب بینایی
ترشح مشیمیه: ناشی از کاهش فشار اسمزی کلوئیدی به دلیل افت سریع آلبومین سرم. اغلب دوطرفه.
ترشح جسم مژگانی: ترشح گسترده از بخش خلفی چشم به جسم مژگانی.
رنگ پریدگی دیسک بینایی (در موارد نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیرشریانی): رنگ پریدگی دیسک بینایی در بخش تحتانی دوطرفه1).
نازک شدن لایه فیبرهای عصبی شبکیه (RNFL) (در موارد نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیرشریانی): نازک شدن RNFL تحتانی در هر دو چشم در OCT مشاهده میشود1).
Qآیا در SCLS کاهش دائمی بینایی رخ میدهد؟
A
در مواردی که نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرآرتریتی همراه شده است، ممکن است نقص دائمی میدان بینایی باقی بماند. در یک گزارش، نقص میدان بینایی قوسی شکل فوقانی دوطرفه متقارن وجود داشت، اما حدت بینایی مرکزی در هر دو چشم 6/7.5 (حدود 0.8) حفظ شد1). از سوی دیگر، کاهش بینایی ناشی از ادم ملتحمه، ترشح کوروئید و گلوکوم زاویه بسته اغلب با بهبود وضعیت عمومی بهبود مییابد.
علت SCLS در اکثر موارد ایدیوپاتیک (ناشناخته) است. علاوه بر موارد ایدیوپاتیک، عوامل محرک زیر گزارش شده است.
ناشی از دارو: داروهای ضد سرطان مانند جمسیتابین و کلوفارابین، آنتیبادیهای مونوکلونال، فاکتورهای رشد درمانی. در دنیلوکین دیفیتیتوکس (داروی درمان CTCL)، 36% از بیماران در کارآزمایی بالینی دچار SCLS شدند9).
عفونت ویروسی: آنفلوانزای A و B، زونا، تب دنگی. در گزارش موردی همراه با نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرآرتریتی، آنفلوانزای B تأیید شده است1).
مرتبط با COVID-19: علاوه بر عفونت خود COVID-19، بروز با واکسنهای AstraZeneca، Johnson & Johnson-Janssen و Pfizer-BioNTech گزارش شده است7)8). آژانس دارویی اروپا (EMA) واکسن AstraZeneca را برای افراد با سابقه SCLS منع کرده است7).
بیماری کاهش فشار (دکامپرشن) : SCLS ثانویه به بیماری کاهش فشار پس از غواصی گزارش شده است 6).
تومور بدخیم : SCLS به عنوان سندرم پارانئوپلاستیک ناشی از لنفوم سلول B بزرگ منتشر (DLBCL) و غیره 3).
زمینه ژنتیکی : جهش در محل پیرایش ژن TLN1 (c.7188+2T>C) در SCLS خانوادگی شناسایی شده است. این به صورت اتوزومال غالب با نفوذ ناقص منتقل میشود 4).
عوامل خطر مستعد کننده برای نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرآرتریتی شامل افت فشار خون، غلیظ شدن خون و حالت انعقادپذیری بیش از حد ناشی از SCLS، علاوه بر دیابت، فشار خون بالا، تصلب شرایین و دیسک شلوغ کوچک است 1).
Qآیا واکسن COVID-19 باعث SCLS میشود؟
A
موارد ابتلا به SCLS پس از هر دو نوع واکسن ناقل آدنوویروسی و mRNA گزارش شده است7)8). رابطه علّی هنوز ثابت نشده است، اما EMA واکسن AstraZeneca را برای افراد با سابقه SCLS منع کرده است. افراد با سابقه SCLS باید قبل از واکسیناسیون با پزشک معالج خود مشورت کنند.
در فاز حاد، ناهنجاریهای مشخصه زیر در آزمایشها مشاهده میشود:
هیپوآلبومینمی (بدون پروتئینوری): میانگین حدود 1.7 گرم/دسیلیتر2). در موارد شدید، آلبومین 16 گرم/لیتر5) و 18 گرم/لیتر8) نیز گزارش شده است.
هموکنسانتراسیون: افزایش هماتوکریت (میانگین حدود 60%). در موارد شدید، Ht 69%5) و Ht 72.3%8) ممکن است دیده شود.
MGUS: در الکتروفورز پروتئین سرم (SPEP) تا 80% موارد قابل تشخیص است. IgG-κ2)5) و IgG-λ1) شایعتر هستند.
خطر ترومبوآمبولی: حالت انعقادپذیری بالا به دلیل هموکنسانتراسیون. موارد همراه با ترومبوز ورید عمقی، ترومبوز ورید اجوف تحتانی8) و آمبولی ریه2) گزارش شده است.
نارسایی حاد کلیه (AKI) : در برخی موارد رخ میدهد9).
در سینتیگرافی با 99mTc-HSA، تجمع HSA در زیر پوست اندامها پس از 24 ساعت میتواند به طور مستقیم افزایش نفوذپذیری عروق را اثبات کند9).
مدیریت مایعات: کریستالوئیدها انتخاب اول هستند. مایعات اضافی خطر ادم ریوی و سندرم کمپارتمان را افزایش میدهد. به عنوان استراتژی «فشار خون پایین قابل قبول»، تنها در صورتی که فشار خون سیستولیک کمتر از 70 میلیمتر جیوه باشد، از منبسطکنندههای پلاسمایی با وزن مولکولی بالا استفاده میشود6).
داروهای فشار خون: از نوراپینفرین و موارد مشابه استفاده میشود.
استروئیدهای سیستمیک و IVIG (فاز حاد): IVIG با دوز ۱-۲ گرم/کیلوگرم/روز به مدت ۲-۳ روز تجویز میشود.
پیشگیری از ترومبوآمبولی: به دلیل حالت انعقادپذیری ناشی از غلظت خون، به صورت پیشگیرانه انجام میشود.
گزینههای اصلی پیشگیری از حملات در زیر آورده شده است.
IVIG (ایمونوگلوبولین وریدی): تجویز منظم تا ۲ گرم/کیلوگرم/ماه. در بیماران SCLS همراه با MGUS، میزان بقای ۵ ساله ۹۱٪ و ۱۰ ساله ۷۷٪ در گروه IVIG در مقابل ۴۷٪ و ۳۷٪ در گروه غیر IVIG است. میانگین تعداد حملات سالانه تحت درمان با IVIG صفر (دامنه ۰ تا ۳.۳) است 8).
آگونیست β2 (تربوتالین) + تئوفیلین: برای مهار نفوذپذیری اندوتلیال از طریق افزایش cAMP استفاده میشود. تربوتالین ۵ میلیگرم سه بار در روز، تئوفیلین ۴۰۰ تا ۱۶۰۰ میلیگرم در روز 6). با این حال، میانگین تعداد حملات سالانه تحت درمان ۲.۲۵ (دامنه ۰ تا ۲۰) است که از IVIG پایینتر است 8).
پالس متیلپردنیزولون + IVIG همزمان: تجویز mPSL ۱۰۰۰ میلیگرم/روز به مدت ۳ روز + IVIG ۱ گرم/کیلوگرم گزارش شده است 8).
Qموثرترین درمان برای پیشگیری از حملات SCLS چیست؟
A
تجویز ماهانه IVIG (ایمونوگلوبولین وریدی) موثرترین درمان محسوب میشود. میزان بقای ۵ ساله در گروه IVIG ۹۱٪ در مقابل ۴۷٪ در گروه غیر IVIG است. میانگین تعداد حملات سالانه در گروه IVIG صفر است که نشاندهنده اثر مهارکنندگی عالی است 8).
ترشح مشیمیه و جسم مژگانی: استروئیدهای سیستمیک و موضعی (قطره چشمی و اطراف چشم) استفاده میشود و در برخی گزارشها مؤثر است. در برخی سریهای موارد، پاسخ خوبی حاصل نشده است.
مدیریت فشار چشم: از داروهای کاهنده فشار چشم موضعی استفاده میشود.
ادم ملتحمه و کراتوپاتی ناشی از قرار گرفتن: روانسازی با اشک مصنوعی. در موارد شدید، تارسورافی موقت در نظر گرفته میشود، اما خطر فشردن مدار چشم و ایجاد سندرم کمپارتمان مداری وجود دارد.
بسته شدن زاویه: ایریدوتومی لیزری (LPI) و جراحی آب مروارید در نظر گرفته میشود، اما باید توجه داشت که حتی در چشمهای شبه فاکیک نیز ترشح جسم مژگانی میتواند باعث تداوم بسته شدن زاویه شود.
جراحی و لیزر برای ترشح مشیمیه: معمولاً مقاوم است. هیچ روش جراحی ثابت شدهای برای SCLS وجود ندارد.
مسیر نهایی مشترک SCLS اختلال عملکرد اندوتلیال عروقی است. فاصله بین سلولهای اندوتلیال افزایش یافته و منجر به نشت ماکرومولکولها و خروج مایع از عروق میشود.
افزایش بیان گیرنده IL-2 در سلولهای تکهستهای، افزایش تولید CXCL10، CCL2، IL-1β، IL-8 و IL-12
افزایش غلظت سلولهای CD8+/CD25+ T و افزایش بیان TNF-α
افزایش VEGF-D5)
افزایش VEGF و آنژیوپوئتین-2 در طول حمله5)
در مدلهای آزمایشگاهی، مهارکننده آنژیوپوئتین-۲ و IVIG به طور قابل توجهی نفوذپذیری اندوتلیال را کاهش دادند، در حالی که اثر بواسیزوماب (مهارکننده VEGF) حداقل بود 5).
الفانت و همکاران (JCI Insight, 2024) در سه بیمار مبتلا به SCLS خانوادگی، یک جهش اسپلایس هتروزیگوت در ژن TLN1 (c.7188+2T>C) شناسایی کردند 4). این جهش باعث حذف درونچارچوب اگزون ۵۴ و بیثباتی دامنه R13 تالین-۱ میشود. با اختلال در محل اتصال اکتین C-ترمینال (ABS3)، موضعگیری اتصالی VE-کادهرین به طور قابل توجهی کاهش یافته و اتصالات چسبنده (AJ) و اتصالات محکم (TJ) قطعهقطعه میشوند و نفوذپذیری سد اندوتلیال افزایش مییابد. با تحریک ترومبین، اندوتلیال جهشیافته SCLS حدود چهار برابر دکستران FITC را نسبت به کنترل عبور داد.
دنیلوکین دیفیتیتوکس به سلولهای بیانکننده گیرنده IL-2 متصل شده و با درونیسازی قطعه سم دیفتری، سنتز پروتئین را مهار میکند. تصور میشود SCLS هم توسط افزایش نفوذپذیری عروقی (اثر IL-2R) و هم مهار سنتز پروتئین (اثر سم دیفتری) ایجاد میشود 9).
ترشح مشیمیه: به دلیل کاهش ناگهانی آلبومین سرم و کاهش فشار اسمزی کلوئیدی.
ترشح جسم مژگانی و بسته شدن زاویه: ترشح جسم مژگانی → چرخش قدامی جسم مژگانی → اتاق قدامی کم عمق و بسته شدن زاویه. از آنجایی که مکانیسم انسداد مردمک نیست، حتی در چشمهای شبهعدسی نیز ممکن است رخ دهد.
افزایش فشار داخل چشم: علاوه بر بسته شدن زاویه، افزایش فشار ورید اسکلرا نیز نقش دارد.
نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی: افت فشار خون + انعقادپذیری بیش از حد → انفارکتوس منطقهای سر عصب بینایی توسط شریان مژگانی خلفی. از آنجایی که شریان مژگانی خلفی یک شریان انتهایی و ناحیه حاشیهای تشکیل میدهد، در هنگام شوک، انفارکتوس سر عصب بینایی به راحتی رخ میدهد1).
7. تحقیقات جدید و چشماندازهای آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
الِفانت و همکاران (2024) نشان دادند که در سلولهای اندوتلیال بیانکننده تالین1 جهشیافته SCLS، بازگرداندن پیرایش طبیعی با استفاده از الیگونوکلئوتیدهای آنتیسنس تغییردهنده پیرایش میتواند به عنوان یک استراتژی درمانی پیشنهاد شود4). اگر موضعگیری اتصالی VE-کادهرین و یکپارچگی اتصالات محکم بازیابی شود، ممکن است به ترمیم عملکرد سد اندوتلیال منجر شود.
در بیماران SCLS افزایش سطح VEGF-D ثبت شده است و مسیر واسطهشده توسط VEGFR3 به عنوان یک هدف درمانی بالقوه در آینده مطرح شده است. درمان ضد VEGF (تزریق داخل وریدی بواسیزوماب) در یک مورد امتحان شد اما پاسخ بالینی حاصل نشد. از سوی دیگر، مهارکننده آنژیوپوئتین-2 در مدلهای آزمایشگاهی همراه با IVIG به طور قابل توجهی نفوذپذیری اندوتلیال را کاهش داد، اما گزارشهای بالینی محدود هستند5).
تحقیق درباره رابطه علّی SCLS مرتبط با واکسن COVID-19
Neo YN, Sobti M, Zambarakji H. Bilateral simultaneous non-arteritic ischaemic optic neuropathy: a rare complication of idiopathic systemic capillary leak syndrome (SCLS). BMJ Case Rep. 2021;14:e242847.
Correia R, Santos D, Delgado M. Idiopathic Systemic Capillary Leak Syndrome: A Clinical Case. Cureus. 2023;15(12):e50301.
Silva B, Gaspar V, Alves C, et al. Systemic Capillary Leak Syndrome as a Paraneoplastic Syndrome. Cureus. 2024;16(5):e60923.
Elefant N, Rouni G, Arapatzi C, et al. Talin1 dysfunction is genetically linked to systemic capillary leak syndrome. JCI Insight. 2024;9(24):e173664.
Bouchlarhem A, Lamzouri O, El aidouni G, et al. Consider systemic capillary leak syndrome in monoclonal gammopathy with shock. Ann Med Surg. 2021;72:103013.
Mathavan A, Mathavan A, Jones K, et al. Systemic capillary leak syndrome secondary to decompression sickness. BMJ Case Rep. 2023;16:e253045.
Yang C, Tsang MYC, Zypchen LN, et al. Pericardial effusion and systemic capillary leak syndrome late post-SARS-CoV-2 vaccination. BMJ Case Rep. 2023;16:e256527.
Inoue M, Yasue Y, Kobayashi Y, et al. Systemic capillary leak syndrome (SCLS) after receiving BNT162b2 mRNA COVID-19 (Pfizer-BioNTech) vaccine. BMJ Case Rep. 2022;15:e248927.
Horino T, Okada D, Inotani S, et al. Denileukin diftitox-induced systemic capillary leak syndrome with acute kidney injury. CEN Case Reports. 2023;12:63-67.
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
