Le syndrome de fuite capillaire systémique (Systemic Capillary Leak Syndrome ; SCLS) est une maladie rare caractérisée par une fuite transitoire et sévère de liquide et de grosses molécules des capillaires vers les tissus. Décrit pour la première fois par Clarkson en 1960, il est également appelé « maladie de Clarkson ». Moins de 500 cas ont été rapportés depuis 1960 2), l’âge médian des patients au diagnostic est de 48 ans, avec une prédominance chez les hommes âgés.
Jusqu’à 80 % des SCLS idiopathiques sont associés à une MGUS (gammapathie monoclonale de signification indéterminée, principalement de type IgG), mais le risque de progression vers un myélome ne serait pas augmenté.
La fuite liquidienne pouvant survenir dans tous les tissus, les complications ophtalmiques sont variées. Les principales manifestations oculaires comprennent l’œdème conjonctival, l’épanchement choroïdien et l’augmentation de la pression intraoculaire. Des cas graves avec fermeture aiguë de l’angle ou neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION) ont également été rapportés1).
QQuelle est la rareté du SCLS ?
A
Moins de 500 cas ont été rapportés dans le monde depuis 1960, ce qui en fait une maladie extrêmement rare2). L’âge médian au diagnostic est de 48 ans, avec une prédominance chez les hommes âgés. En raison de sa rareté, le diagnostic est souvent retardé, ce qui nécessite une attention particulière.
Symptômes prodromiques : des symptômes légers non spécifiques (ressemblant à une infection respiratoire) apparaissent 1 à 4 jours avant la phase de fuite 2).
Essoufflement et fatigue : difficulté respiratoire due à un œdème pulmonaire ou un épanchement pleural, et faiblesse généralisée.
Larmoiement, photophobie, sensation de corps étranger, démangeaisons : dus à l’œdème conjonctival (chémosis). La vision est souvent préservée.
Baisse de l’acuité visuelle, douleur oculaire : rapportés dans des cas avec épanchement choroïdien et fermeture aiguë de l’angle.
Déficit du champ visuel supérieur : dans les cas compliqués de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, un déficit arqué supérieur bilatéral symétrique devient évident pendant la phase de récupération du SCLS1).
Signes cliniques (constatations de l’examen médical)
Œdème palpébral et périorbitaire : accompagné d’un gonflement du visage. Peut également provoquer une exophtalmie (due à une congestion orbitaire).
Chémosis (œdème conjonctival) : peut être très sévère, avec un risque de lagophtalmie et de kératopathie d’exposition. S’accompagne d’une dilatation et d’une tortuosité des vaisseaux conjonctivaux.
Chambre antérieure peu profonde et fermeture de l’angle : causées par une rotation antérieure du corps ciliaire due à un épanchement ciliaire. Il ne s’agit pas d’un mécanisme de bloc pupillaire et cela peut également survenir chez les patients pseudophakes.
Augmentation de la pression intraoculaire : l’élévation de la pression veineuse épisclérale y contribue également.
Segment postérieur et nerf optique
Épanchement choroïdien : causé par une diminution rapide de l’albumine sérique entraînant une baisse de la pression oncotique. Souvent bilatéral.
Épanchement ciliaire : épanchement étendu de la partie postérieure de l’œil vers le corps ciliaire.
Pâleur de la papille optique (cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique) : pâleur bilatérale de la papille optique inférieure1).
Amincissement de la RNFL (cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique) : amincissement inférieur de la RNFL observé aux deux yeux à l’OCT1).
QLa vision peut-elle diminuer de façon permanente dans le SCLS ?
A
Dans les cas compliqués de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, des déficits permanents du champ visuel peuvent persister. Dans les cas rapportés, un déficit arqué supérieur bilatéral symétrique du champ visuel était présent, tandis que l’acuité visuelle centrale était maintenue à 6/7,5 (environ 0,8) dans les deux yeux1). En revanche, la baisse de l’acuité visuelle due à l’œdème conjonctival, à l’épanchement choroïdien et à la fermeture de l’angle se résorbe souvent avec l’amélioration de l’état général.
La cause du SCLS est le plus souvent idiopathique (cause inconnue). Outre les cas idiopathiques, les facteurs déclenchants suivants ont été rapportés.
Induit par des médicaments : agents anticancéreux tels que la gemcitabine et la clofarabine, anticorps monoclonaux, facteurs de croissance thérapeutiques. Avec la dénileukine diftitox (traitement du CTCL), 36 % des patients ont développé un SCLS dans les essais cliniques9).
Infection virale : grippe A et B, zona, dengue. Dans un cas rapporté de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique associée, la grippe B a été confirmée1).
Lié au COVID-19 : en plus de l’infection par le COVID-19 elle-même, des cas ont été rapportés avec les vaccins AstraZeneca, Johnson & Johnson-Janssen et Pfizer-BioNTech7)8). L’Agence européenne des médicaments (EMA) recommande de contre-indiquer le vaccin AstraZeneca chez les personnes ayant des antécédents de SCLS7).
Maladie de décompression : un SCLS secondaire à une maladie de décompression après plongée a été rapporté6).
Tumeur maligne : SCLS en tant que syndrome paranéoplasique, par exemple dans le lymphome B diffus à grandes cellules (LBDGC)3).
Contexte génétique : une mutation du site d’épissage du gène TLN1 (c.7188+2T>C) a été identifiée dans le SCLS familial. Elle suit un mode de transmission autosomique dominant à pénétrance incomplète4).
Les facteurs de risque de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique comprennent, en plus de l’hypotension, de l’hémoconcentration et de l’hypercoagulabilité dues au SCLS, le diabète, l’hypertension, l’artériosclérose et une papille optique petite et encombrée1).
QLe vaccin contre la COVID-19 peut-il provoquer un SCLS ?
A
Des cas ont été rapportés avec les deux types de vaccins (à vecteur adénoviral et à ARNm)7)8). Bien que la relation de cause à effet ne soit pas établie, l’EMA recommande de contre-indiquer le vaccin AstraZeneca chez les personnes ayant des antécédents de SCLS. Les personnes ayant des antécédents de SCLS doivent consulter leur médecin traitant avant la vaccination.
Le SCLS est un diagnostic d’exclusion, basé sur la présence de signes de fuite capillaire tels qu’un œdème généralisé et une hypotension réfractaire, ainsi que sur l’exclusion d’autres maladies.
Les anomalies des tests de laboratoire caractéristiques de la phase aiguë sont les suivantes.
Hypoalbuminémie (sans protéinurie) : environ 1,7 g/dL en moyenne2). Dans les cas graves, des taux d’albumine de 16 g/L5) et 18 g/L8) ont été rapportés.
Hémoconcentration : augmentation de l’hématocrite (moyenne d’environ 60 %). Dans les cas graves, l’Ht peut atteindre 69 %5) ou 72,3 %8).
MGUS : détectée dans jusqu’à 80 % des cas par électrophorèse des protéines sériques (SPEP). Les types IgG-κ2)5) et IgG-λ1) sont fréquents.
Risque de thromboembolie : état d’hypercoagulabilité dû à l’hémoconcentration. Des cas de thrombose veineuse profonde, thrombose de la veine cave inférieure8) et embolie pulmonaire2) ont été rapportés.
Insuffisance rénale aiguë (IRA) : survient dans certains cas9).
La scintigraphie au 99mTc-HSA permet de démontrer directement l’augmentation de la perméabilité vasculaire par l’accumulation de HSA dans le tissu sous-cutané des membres après 24 heures9).
Échographie en mode B : vérifier la présence et le degré d’épanchement choroïdien.
Périmétrie de Humphrey : détection d’un déficit arciforme supérieur du champ visuel (en cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique) 1).
Tomographie par cohérence optique (OCT) : évaluation quantitative de l’amincissement de la couche des fibres nerveuses rétiniennes inférieures (en cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique) 1).
IRM crânienne et orbitaire : utilisée pour exclure un infarctus localisé ou une lésion tumorale 1).
Gestion des liquides : Les cristalloïdes sont le premier choix. Une surcharge liquidienne augmente le risque d’œdème pulmonaire et de syndrome des loges. Envisager des expanseurs plasmatiques de haut poids moléculaire uniquement si la pression artérielle systolique est inférieure à 70 mmHg, dans le cadre d’une stratégie d’« hypotension permissive »6).
Vasopresseurs : Utiliser la noradrénaline, etc.
Corticostéroïdes systémiques et IVIG (phase aiguë) : Administration d’IVIG à raison de 1 à 2 g/kg/jour pendant 2 à 3 jours.
Prévention de la thromboembolie : Mise en œuvre prophylactique en cas d’état d’hypercoagulabilité dû à l’hémoconcentration.
Les principales options pour la prévention des crises sont présentées ci-dessous.
IVIG (immunoglobuline intraveineuse) : administration régulière jusqu’à 2 g/kg/mois. Chez les patients SCLS avec MGUS, le groupe IVIG présente un taux de survie à 5 ans de 91 % et à 10 ans de 77 %, contre 47 % et 37 % respectivement dans le groupe non IVIG, différence significative. La fréquence médiane annuelle des crises sous traitement IVIG est de 0 (intervalle 0–3,3) 8).
β2-agonistes (terbutaline) + théophylline : utilisés pour inhiber la perméabilité endothéliale via l’augmentation de l’AMPc. Terbutaline 5 mg × 3 fois/jour, théophylline 400–1600 mg/jour 6). Cependant, la fréquence médiane annuelle des crises sous traitement est de 2,25 (intervalle 0–20), inférieure à celle de l’IVIG8).
Pulse de méthylprednisolone + IVIg en association : administration de mPSL 1000 mg/jour × 3 jours + IVIg 1 g/kg rapportée 8).
QQuel est le traitement le plus efficace pour prévenir les crises de SCLS ?
A
L’administration mensuelle d’IVIG (immunoglobuline intraveineuse) est considérée comme la plus efficace. Le taux de survie à 5 ans est de 91 % dans le groupe IVIG contre 47 % dans le groupe non IVIG, soit une différence significative. La fréquence annuelle des crises est également médiane de 0 dans le groupe IVIG, montrant un excellent effet suppressif8).
Épanchement choroïdien et ciliaire : Des stéroïdes systémiques et locaux (collyres, périoculaires) sont utilisés et sont efficaces dans certains rapports. Certaines séries de cas ne montrent pas de bonne réponse.
Gestion de la pression intraoculaire : Utilisation de collyres hypotenseurs locaux.
Œdème conjonctival et kératopathie d’exposition : lubrification par larmes artificielles. Dans les cas graves, une tarsorraphie temporaire peut être envisagée, mais elle risque de comprimer l’orbite et de provoquer un syndrome de compartiment orbitaire.
Fermeture de l’angle : une iridotomie au laser (LPI) ou une chirurgie de la cataracte peut être envisagée, mais il faut noter que même chez les patients pseudophakes, la fermeture de l’angle peut persister en raison d’un épanchement ciliaire.
Chirurgie et laser pour l’épanchement choroïdien : généralement résistants. Il n’existe pas de traitement chirurgical établi pour le SCLS.
6. Physiopathologie et mécanisme détaillé de la maladie
La voie finale commune du SCLS est un dysfonctionnement endothélial vasculaire. Les espaces intercellulaires entre les cellules endothéliales s’élargissent, entraînant une fuite de macromolécules et une extravasation de liquide.
Les modifications suivantes sont observées lors des crises :
Augmentation de l’expression du récepteur de l’IL-2 sur les cellules mononucléées, augmentation de la production de CXCL10, CCL2, IL-1β, IL-8 et IL-12
Augmentation de la concentration de cellules T CD8+/CD25+, augmentation de l’expression du TNF-α
Augmentation du VEGF-D5)
Augmentation du VEGF et de l’angiopoïétine-2 pendant les crises5)
Dans les modèles in vitro, un inhibiteur de l’angiopoïétine 2 et les IVIG ont significativement réduit la perméabilité endothéliale, tandis que l’effet du bévacizumab (inhibiteur du VEGF) est resté minime5).
Mutation du gène TLN1 et rupture de la barrière endothéliale
Elefant et al. (JCI Insight, 2024) ont identifié une mutation de splice hétérozygote du gène TLN1 (c.7188+2T>C) chez 3 patients atteints de SCLS familial 4). Cette mutation provoque un saut de l’exon 54 en phase, déstabilisant le domaine R13 de la taline1. En raison du dysfonctionnement du site de liaison à l’actine C-terminal (ABS3), la localisation jonctionnelle de la VE-cadhérine est considérablement réduite, fragmentant les jonctions adhérentes (AJ) et les jonctions serrées (TJ), ce qui augmente la perméabilité de la barrière endothéliale. Sous stimulation par la thrombine, les cellules endothéliales mutées SCLS présentent une perméabilité au FITC-dextran environ 4 fois supérieure à celle des témoins.
La dénileukine diftitox se lie aux cellules exprimant le récepteur IL-2 et inhibe la synthèse protéique par internalisation du fragment de toxine diphtérique. On pense que le SCLS est provoqué à la fois par une augmentation de la perméabilité vasculaire (effet IL-2R) et par l’inhibition de la synthèse protéique (effet de la toxine diphtérique)9).
Épanchement choroïdien : dû à une diminution de la pression oncotique causée par une chute brutale de l’albumine sérique.
Épanchement ciliaire et fermeture de l’angle : épanchement ciliaire → rotation antérieure du corps ciliaire → chambre antérieure peu profonde et fermeture de l’angle. N’étant pas un mécanisme de bloc pupillaire, cela peut également survenir chez les patients pseudophakes.
Augmentation de la pression intraoculaire : en plus de l’angle fermé, une augmentation de la pression veineuse épisclérale y contribue également.
Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique : hypotension + hypercoagulabilité → infarctus sectoriel de la tête du nerf optique par l’artère ciliaire postérieure. L’artère ciliaire postérieure forme une artère terminale et une zone de jonction, ce qui rend l’infarctus de la tête du nerf optique plus probable lors d’un choc 1).
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Elefant et al. (2024) ont montré que, dans les cellules endothéliales exprimant la taline1 mutante SCLS, la restauration de l’épissage normal par des oligonucléotides antisens de commutation d’épissage pourrait être proposée comme stratégie thérapeutique4). La restauration de la localisation jonctionnelle de la VE-cadhérine et de l’intégrité des jonctions adhérentes pourrait conduire à la réparation de la fonction de barrière endothéliale.
Une élévation des taux de VEGF-D a été rapportée chez les patients atteints de SCLS, et la voie passant par VEGFR3 est considérée comme une cible thérapeutique potentielle future. Un traitement anti-VEGF (bévacizumab intraveineux) a été tenté dans un cas, mais aucune réponse clinique n’a été observée. En revanche, un inhibiteur de l’angiopoïétine-2 a significativement réduit la perméabilité endothéliale dans un modèle in vitro en association avec des IVIG, mais les rapports cliniques sont limités5).
Recherche sur le lien de causalité entre le vaccin COVID-19 et le SCLS
Des cas ont été rapportés après les deux types de vaccins à ARNm et à vecteur adénoviral7)8), mais le lien de causalité n’est pas établi et des recherches supplémentaires sont nécessaires.
Neo YN, Sobti M, Zambarakji H. Bilateral simultaneous non-arteritic ischaemic optic neuropathy: a rare complication of idiopathic systemic capillary leak syndrome (SCLS). BMJ Case Rep. 2021;14:e242847.
Correia R, Santos D, Delgado M. Idiopathic Systemic Capillary Leak Syndrome: A Clinical Case. Cureus. 2023;15(12):e50301.
Silva B, Gaspar V, Alves C, et al. Systemic Capillary Leak Syndrome as a Paraneoplastic Syndrome. Cureus. 2024;16(5):e60923.
Elefant N, Rouni G, Arapatzi C, et al. Talin1 dysfunction is genetically linked to systemic capillary leak syndrome. JCI Insight. 2024;9(24):e173664.
Bouchlarhem A, Lamzouri O, El aidouni G, et al. Consider systemic capillary leak syndrome in monoclonal gammopathy with shock. Ann Med Surg. 2021;72:103013.
Mathavan A, Mathavan A, Jones K, et al. Systemic capillary leak syndrome secondary to decompression sickness. BMJ Case Rep. 2023;16:e253045.
Yang C, Tsang MYC, Zypchen LN, et al. Pericardial effusion and systemic capillary leak syndrome late post-SARS-CoV-2 vaccination. BMJ Case Rep. 2023;16:e256527.
Inoue M, Yasue Y, Kobayashi Y, et al. Systemic capillary leak syndrome (SCLS) after receiving BNT162b2 mRNA COVID-19 (Pfizer-BioNTech) vaccine. BMJ Case Rep. 2022;15:e248927.
Horino T, Okada D, Inotani S, et al. Denileukin diftitox-induced systemic capillary leak syndrome with acute kidney injury. CEN Case Reports. 2023;12:63-67.
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