Das systemische Kapillarlecksyndrom (Systemic Capillary Leak Syndrome; SCLS) ist eine seltene Erkrankung, die durch vorübergehende und schwere Flüssigkeits- und Makromolekülaustritte aus den Kapillaren in das Gewebe gekennzeichnet ist. Da Clarkson es 1960 erstmals beschrieb, wird es auch als „Clarkson-Krankheit“ bezeichnet. Seit 1960 wurden weniger als 500 Fälle berichtet 2), das mediane Alter bei Diagnose beträgt 48 Jahre, und es tritt häufiger bei älteren Männern auf.
Bei bis zu 80% der idiopathischen SLS tritt eine MGUS (monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz, hauptsächlich IgG-Typ) auf, jedoch soll das Risiko eines Fortschreitens zu einem Myelom nicht erhöht sein.
Da Flüssigkeitsaustritt in jedem Gewebe auftreten kann, sind auch die ophthalmologischen Komplikationen vielfältig. Zu den wichtigsten Augenmerkmalen gehören Bindehautödem, Aderhauterguss und erhöhter Augeninnendruck. Es wurden auch schwere Fälle mit akutem Winkelblock oder nicht-arteriitischer anteriorer ischämischer Optikusneuropathie (NAION) berichtet1).
QWie selten ist SCLS?
A
Seit 1960 wurden weltweit weniger als 500 Fälle berichtet, es handelt sich um eine äußerst seltene Erkrankung2). Das mediane Alter bei Diagnose beträgt 48 Jahre, und sie tritt häufiger bei älteren Männern auf. Aufgrund der Seltenheit besteht die Gefahr einer verzögerten Diagnose.
Tränenfluss, Lichtscheu, Fremdkörpergefühl, Juckreiz: verursacht durch Chemosis. Die Sehkraft bleibt oft erhalten.
Sehverschlechterung, Augenschmerzen: berichtet bei Fällen mit choroidaler Exsudation und akutem Winkelblock.
Gesichtsfeldausfall oben: Bei Fällen mit nicht-arteriitischer anteriorer ischämischer Optikusneuropathie wird in der Erholungsphase des SCLS ein bilateral symmetrischer bogenförmiger Gesichtsfeldausfall oben deutlich1).
Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellte Befunde)
Lidödem und periorbitales Ödem: Begleitet von Gesichtsschwellung. Kann auch zu Exophthalmus (durch orbitale Stauung) führen.
Chemosis (Bindehautödem): Kann sehr schwerwiegend sein und birgt das Risiko von Lagophthalmus und exponierter Keratopathie. Begleitet von erweiterten und geschlängelten Bindehautgefäßen.
Flache Vorderkammer und Kammerwinkelverschluss: Verursacht durch Ziliarkörperrotation infolge von Ziliarkörperexsudation. Nicht durch Pupillarblockmechanismus, kann auch bei Pseudophakie auftreten.
Erhöhter Augeninnendruck: Auch ein erhöhter episkleraler Venendruck trägt dazu bei.
Hinterer Augenabschnitt und Sehnerv
Aderhautexsudation: Verursacht durch einen rapiden Abfall des Serumalbumins mit vermindertem kolloidosmotischem Druck. Oft beidseitig.
Ziliarkörperexsudation: Ausgedehnte Exsudation vom hinteren Augenabschnitt zum Ziliarkörper.
RNFL-Verdünnung (bei nicht-arteriitischer anteriorer ischämischer Optikusneuropathie): Im OCT zeigt sich eine bilaterale inferiore RNFL-Verdünnung1).
QKann das Sehvermögen bei SCLS dauerhaft beeinträchtigt werden?
A
Bei Patienten mit nicht-arteriitischer anteriorer ischämischer Optikusneuropathie können dauerhafte Gesichtsfeldausfälle zurückbleiben. In einem berichteten Fall zeigte sich ein beidseitiges symmetrisches oberes bogenförmiges Gesichtsfelddefizit, während der zentrale Visus in beiden Augen mit 6/7,5 (ca. 0,8) erhalten blieb 1). Dagegen erholen sich Sehverschlechterungen durch Bindehautödem, Aderhauterguss und Winkelblock meist mit der Besserung des Allgemeinzustands.
Die Ursache des SCLS ist in den meisten Fällen idiopathisch (unbekannt). Neben idiopathischen Fällen wurden folgende Auslöser berichtet.
Medikamenteninduziert: Chemotherapeutika wie Gemcitabin und Clofarabin, monoklonale Antikörper, therapeutische Wachstumsfaktoren. Bei Denileukin-Diftitox (CTCL-Therapeutikum) trat in klinischen Studien bei 36 % der Patienten ein SCLS auf 9).
Virusinfektion: Influenza A/B, Herpes Zoster, Dengue-Fieber. In einem Fallbericht einer nicht-arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie wurde Influenza B nachgewiesen1).
COVID-19-assoziiert: Neben der COVID-19-Infektion selbst wurde ein Auftreten nach den Impfstoffen von AstraZeneca, Johnson & Johnson-Janssen und Pfizer-BioNTech berichtet7)8). Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) empfiehlt den AstraZeneca-Impfstoff als kontraindiziert bei Personen mit SCLS in der Vorgeschichte7).
Dekompressionskrankheit: Es wurde über SCLS sekundär zu einer Dekompressionskrankheit nach dem Tauchen berichtet6).
Bösartige Tumore: SCLS als paraneoplastisches Syndrom, z. B. bei diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL)3).
Genetische Veranlagung: Eine Spleißstellenmutation im TLN1-Gen (c.7188+2T>C) wurde bei familiärem SCLS identifiziert. Es liegt ein autosomal-dominanter Erbgang mit unvollständiger Penetranz vor 4).
Zu den Risikofaktoren, die eine nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie begünstigen, gehören neben der durch SCLS verursachten Hypotonie, Hämokonzentration und Hyperkoagulabilität auch Diabetes, Bluthochdruck, Arteriosklerose und eine kleine, gedrängte Papille 1).
QKann der COVID-19-Impfstoff SCLS verursachen?
A
Es wurden Fälle sowohl nach Adenovirus-Vektor- als auch nach mRNA-Impfstoffen berichtet7)8). Ein kausaler Zusammenhang ist nicht etabliert, aber die EMA empfiehlt den AstraZeneca-Impfstoff als kontraindiziert für Personen mit SCLS in der Vorgeschichte. Personen mit SCLS in der Vorgeschichte sollten vor der Impfung ihren behandelnden Arzt konsultieren.
SCLS ist eine Ausschlussdiagnose und wird basierend auf dem Vorhandensein von Kapillarlecksymptomen wie generalisierten Ödemen und therapierefraktärer Hypotonie sowie dem Ausschluss anderer Erkrankungen gestellt.
In der akuten Phase werden folgende charakteristische Laborwertanomalien beobachtet.
Hypoalbuminämie (ohne Proteinurie): im Durchschnitt etwa 1,7 g/dL2). In schweren Fällen wurden auch Albuminwerte von 16 g/L5) und 18 g/L8) berichtet.
Hämokonzentration: erhöhter Hämatokrit (im Durchschnitt etwa 60%). In schweren Fällen kann der Ht 69%5) oder 72,3%8) erreichen.
MGUS: wird bei bis zu 80% der Fälle in der Serumproteinelektrophorese (SPEP) nachgewiesen. Häufig sind IgG-κ2)5) und IgG-λ1).
Thromboembolierisiko: hyperkoagulierbarer Zustand aufgrund von Hämokonzentration. Es gibt Fälle mit tiefer Venenthrombose, Vena-cava-inferior-Thrombose8) und Lungenembolie2).
Akute Nierenschädigung (AKI): Tritt bei einigen Fällen auf 9).
Die 99mTc-HSA-Szintigraphie kann die erhöhte Gefäßpermeabilität direkt nachweisen, indem sie die HSA-Akkumulation in den subkutanen Geweben der Extremitäten nach 24 Stunden zeigt 9).
Spaltlampenuntersuchung: Beurteilung des Ausmaßes des Bindehautödems sowie des Vorhandenseins einer flachen Vorderkammer und eines Kammerwinkelverschlusses.
B-Mode-Ultraschall: Überprüfung des Vorhandenseins und des Ausmaßes eines Aderhautergusses.
Humphrey-Gesichtsfeldtest: Erkennung eines oberen bogenförmigen Gesichtsfelddefekts (bei Komplikation mit nicht-arteriitischer anteriorer ischämischer Optikusneuropathie) 1).
Optische Kohärenztomographie (OCT): Quantitative Beurteilung der Ausdünnung der unteren retinalen Nervenfaserschicht (bei Komplikation mit nicht-arteriitischer anteriorer ischämischer Optikusneuropathie) 1).
Kopf- und Orbita-MRT: Ausschluss von lokalen Infarkten oder raumfordernden Läsionen 1).
Flüssigkeitsmanagement: Kristalloide sind die erste Wahl. Übermäßige Flüssigkeitszufuhr birgt das Risiko von Lungenödem und Kompartmentsyndrom. Als Strategie der „erlaubten Hypotonie“ wird die Gabe von hochmolekularen Volumenexpandern nur bei einem systolischen Blutdruck unter 70 mmHg erwogen6).
Vasopressoren: Noradrenalin und andere werden eingesetzt.
Systemische Steroide/IVIG (Akutphase): IVIG-Gabe von 1–2 g/kg/Tag über 2–3 Tage.
Thromboembolieprophylaxe: Prophylaktische Durchführung bei Hyperkoagulabilität durch Hämokonzentration.
Die wichtigsten Optionen zur Anfallsprophylaxe sind im Folgenden aufgeführt.
IVIG (intravenöse Immunglobuline): Regelmäßige Gabe von bis zu 2 g/kg/Monat. Bei SCLS-Patienten mit MGUS beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate in der IVIG-Gruppe 91 % und die 10-Jahres-Überlebensrate 77 %, während sie in der Nicht-IVIG-Gruppe bei 47 % bzw. 37 % liegt, mit signifikantem Unterschied. Die mediane jährliche Anfallshäufigkeit unter IVIG-Therapie beträgt 0 (Spanne 0–3,3) 8).
β2-Agonisten (Terbutalin) + Theophyllin: Wird zur Hemmung der endothelialen Permeabilität durch Erhöhung des cAMP-Spiegels eingesetzt. Terbutalin 5 mg 3×/Tag, Theophyllin 400–1600 mg/Tag 6). Die mediane jährliche Anfallshäufigkeit unter Therapie beträgt jedoch 2,25 (Spanne 0–20) und ist damit schlechter als unter IVIG8).
Methylprednisolon-Pulstherapie + IVIg-Kombination: Die Gabe von mPSL 1000 mg/Tag über 3 Tage + IVIg 1 g/kg wurde berichtet 8).
QWelche Behandlung ist am wirksamsten zur Vorbeugung von SCLS-Anfällen?
A
Die monatliche Gabe von IVIG (intravenöses Immunglobulin) gilt als wirksamste Behandlung. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 91 % in der IVIG-Gruppe gegenüber 47 % in der Nicht-IVIG-Gruppe, ein großer Unterschied. Auch die jährliche Anfallshäufigkeit zeigt in der IVIG-Gruppe mit einem Median von 0 eine hervorragende Kontrolle8).
Aderhaut- und Ziliarkörperexsudation: Systemische und lokale (Augentropfen, periorbitale) Steroide werden eingesetzt und zeigen in einigen Berichten Wirksamkeit. Es gibt auch Fallserien ohne gutes Ansprechen.
Augendruckmanagement: Lokale augendrucksenkende Medikamente werden verwendet.
Bindehautödem und Expositionskeratopathie: Befeuchtung mit künstlichen Tränen. In schweren Fällen kann eine temporäre Tarsorrhaphie erwogen werden, birgt jedoch das Risiko einer Orbitakompression mit Orbitakompartmentsyndrom.
Winkelblock: Laser-Iridotomie (LPI) oder Kataraktoperation werden erwogen, jedoch ist Vorsicht geboten, da der Winkelblock auch bei Pseudophakie durch Ziliarkörperexsudation anhalten kann.
Chirurgie/Laser bei Aderhautexsudation: In der Regel therapieresistent. Es gibt keine etablierte chirurgische Behandlung für SCLS.
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Der gemeinsame Endweg des SCLS ist eine endotheliale Dysfunktion. Die interzellulären Spalten zwischen den Endothelzellen erweitern sich, was zu einem Austritt von Makromolekülen und Flüssigkeit aus den Gefäßen führt.
Während eines Anfalls werden folgende Veränderungen beobachtet.
Erhöhte IL-2-Rezeptor-Expression auf mononukleären Zellen, erhöhte Produktion von CXCL10, CCL2, IL-1β, IL-8, IL-12
Erhöhte Konzentration von CD8+/CD25+ T-Zellen, erhöhte TNF-α-Expression
Erhöhtes VEGF-D5)
Anstieg von VEGF und Angiopoietin-2 während eines Anfalls5)
In-vitro-Modelle zeigten, dass ein Angiopoietin-2-Inhibitor und IVIG die endotheliale Permeabilität signifikant verringerten, während Bevacizumab (VEGF-Inhibitor) nur minimale Wirkung hatte 5).
TLN1-Genmutation und endotheliale Barriere-Störung
Elefant et al. (JCI Insight, 2024) identifizierten bei drei Patienten mit familiärem SCLS eine heterozygote Spleißmutation (c.7188+2T>C) im TLN1-Gen 4). Diese Mutation führt zu einem In-Frame-Skipping von Exon 54, wodurch die Talin1-R13-Domäne destabilisiert wird. Infolge der Funktionsstörung der C-terminalen Aktin-Bindungsstelle (ABS3) ist die junktionale Lokalisation von VE-Cadherin deutlich reduziert, und sowohl Adherens Junctions (AJ) als auch Tight Junctions (TJ) fragmentieren, was die endotheliale Barrierepermeabilität erhöht. Nach Thrombin-Stimulation zeigten SCLS-Mutanten-Endothelzellen eine etwa vierfach höhere FITC-Dextran-Permeabilität als Kontrollen.
Denileukin Diftitox bindet an Zellen, die den IL-2-Rezeptor exprimieren, und hemmt die Proteinsynthese durch Internalisierung des Diphtherietoxin-Fragments. Es wird angenommen, dass SCLS sowohl durch erhöhte Gefäßpermeabilität (IL-2R-Wirkung) als auch durch Hemmung der Proteinsynthese (Diphtherietoxin-Wirkung) verursacht wird 9).
Aderhautexsudation: Verursacht durch einen starken Abfall des Serumalbumins, der zu einer verminderten kolloidosmotischen Druck führt.
Ziliarkörperexsudation und Kammerwinkelblock: Ziliarkörperexsudation → Vorwärtsrotation des Ziliarkörpers → flache Vorderkammer und Kammerwinkelblock. Da es sich nicht um einen Pupillarblock-Mechanismus handelt, kann dies auch bei pseudophaken Augen auftreten.
Erhöhter Augeninnendruck: Neben dem Kammerwinkelverschluss trägt auch ein erhöhter episkleraler Venendruck bei.
Nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie: Hypotonie + Hyperkoagulabilität → segmentaler Infarkt der Papille durch die hinteren Ziliararterien. Da die hinteren Ziliararterien eine Endarterie und eine Wasserscheidenzone bilden, kommt es bei Schock leicht zu einem Papilleninfarkt1).
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsstadium)
Elefant et al. (2024) zeigten, dass bei Endothelzellen, die mutiertes Talin1 (SCLS-Variante) exprimieren, die Wiederherstellung des normalen Spleißens durch Spleiß-Switch-Antisense-Oligonukleotide als therapeutische Strategie vorgeschlagen werden kann4). Wenn die junktionale Lokalisation von VE-Cadherin und die Integrität der Adherens Junctions wiederhergestellt werden, könnte dies zur Reparatur der endothelialen Barrierefunktion führen.
Bei SCLS-Patienten wurde ein erhöhter VEGF-D-Spiegel festgestellt, und der VEGFR3-vermittelte Signalweg wird als zukünftiger therapeutischer Angriffspunkt diskutiert. Eine Anti-VEGF-Therapie (intravenöses Bevacizumab) wurde in einem Fall versucht, zeigte jedoch keine klinische Reaktion. Demgegenüber reduzierte ein Angiopoietin-2-Inhibitor in einem In-vitro-Modell zusammen mit IVIG die endotheliale Permeabilität signifikant, jedoch sind klinische Berichte begrenzt5).
Kausalitätsforschung zu COVID-19-Impfstoff-assoziiertem SCLS
Es wurde über das Auftreten nach sowohl mRNA- als auch Adenovirus-Vektor-Impfstoffen berichtet7)8), jedoch ist der Kausalzusammenhang nicht etabliert und weitere Forschung ist erforderlich.
Neo YN, Sobti M, Zambarakji H. Bilateral simultaneous non-arteritic ischaemic optic neuropathy: a rare complication of idiopathic systemic capillary leak syndrome (SCLS). BMJ Case Rep. 2021;14:e242847.
Correia R, Santos D, Delgado M. Idiopathic Systemic Capillary Leak Syndrome: A Clinical Case. Cureus. 2023;15(12):e50301.
Silva B, Gaspar V, Alves C, et al. Systemic Capillary Leak Syndrome as a Paraneoplastic Syndrome. Cureus. 2024;16(5):e60923.
Elefant N, Rouni G, Arapatzi C, et al. Talin1 dysfunction is genetically linked to systemic capillary leak syndrome. JCI Insight. 2024;9(24):e173664.
Bouchlarhem A, Lamzouri O, El aidouni G, et al. Consider systemic capillary leak syndrome in monoclonal gammopathy with shock. Ann Med Surg. 2021;72:103013.
Mathavan A, Mathavan A, Jones K, et al. Systemic capillary leak syndrome secondary to decompression sickness. BMJ Case Rep. 2023;16:e253045.
Yang C, Tsang MYC, Zypchen LN, et al. Pericardial effusion and systemic capillary leak syndrome late post-SARS-CoV-2 vaccination. BMJ Case Rep. 2023;16:e256527.
Inoue M, Yasue Y, Kobayashi Y, et al. Systemic capillary leak syndrome (SCLS) after receiving BNT162b2 mRNA COVID-19 (Pfizer-BioNTech) vaccine. BMJ Case Rep. 2022;15:e248927.
Horino T, Okada D, Inotani S, et al. Denileukin diftitox-induced systemic capillary leak syndrome with acute kidney injury. CEN Case Reports. 2023;12:63-67.
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