Đau thần kinh mắt (Đau thần kinh giác mạc)

Các điểm chính trong nháy mắt

Đau mãn tính dai dẳng mặc dù không có tổn thương thực thể ở giác mạc (“đau không bắt màu”)
Giác mạc có mật độ thần kinh cao nhất trên bề mặt cơ thể (gấp 300-600 lần da), độ nhạy cảm với đau rất cao
Được chia thành hai loại chính: ngoại biên (tổn thương thần kinh giác mạc) và trung ương (nhạy cảm hóa thân não và đồi thị)
Xét nghiệm thử thách proparacain được dùng để phân biệt ngoại biên và trung ương
Điều trị theo từng bước: điều trị tại chỗ → thuốc toàn thân → liệu pháp hỗ trợ → can thiệp phẫu thuật
Thường kèm lo âu, trầm cảm và đau nửa đầu; hợp tác đa chuyên khoa rất quan trọng

1. Đau thần kinh mắt là gì

Đau thần kinh mắt (CNP) là đau mãn tính dai dẳng mặc dù không có tổn thương thực thể ở giác mạc hoặc bề mặt mắt ¹⁾. Còn được gọi là “đau không bắt màu” hoặc “giác mạc ma”. Thường chỉ tình trạng xảy ra đáp ứng đau bất thường đối với các kích thích không gây hại ¹⁾.

Các dây thần kinh cảm giác của giác mạc và kết mạc là đường hướng tâm của đơn vị chức năng tuyến lệ, tham gia vào phản xạ tiết nước mắt ⁴⁾.

Các sợi thần kinh cảm giác của giác mạc được phân loại chức năng thành ba loại ⁴⁾:

Thụ thể đa dạng: chiếm khoảng 70% tổng số. Đáp ứng với các kích thích cơ học, hóa học và nhiệt; khoảng 60% chứa CGRP (peptide liên quan đến gen calcitonin)
Thụ thể cơ học: khoảng 20%. Đáp ứng đặc hiệu với kích thích vật lý
Thụ thể lạnh: 10-15%. Đáp ứng với thay đổi nhiệt độ

CNP được phân chia theo cơ chế phát sinh thành ngoại biên và trung ương ¹⁾. Ngoại biên do tổn thương trực tiếp thần kinh giác mạc, trung ương do thay đổi thần kinh dẻo ở thân não hoặc đồi thị. Thường cả hai cùng tồn tại.

Q Khô mắt và đau thần kinh thị giác khác nhau như thế nào?

Khô mắt chủ yếu do sự bất ổn của lớp phim nước mắt và viêm bề mặt mắt, có thể thấy các dấu hiệu khách quan như nhuộm fluorescein và xét nghiệm Schirmer. Trong khi đó, đau thần kinh thị giác là tình trạng đau dữ dội kéo dài mặc dù không có tổn thương thực thể rõ rệt ở giác mạc. Tuy nhiên, cả hai có thể cùng tồn tại, do đó cần phân biệt bằng xét nghiệm proparacaine như được trình bày trong phần Chẩn đoán và phương pháp xét nghiệm.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Các triệu chứng chủ quan của CNP rất đa dạng và khác biệt về chất so với khô mắt thông thường ¹⁾.

Nóng rát và nhói: Than phiền thường gặp nhất. Kéo dài và khó giảm bằng thuốc nhỏ mắt thông thường
Chứng sợ ánh sáng (photoallodynia): Đau mắt do kích thích ánh sáng mà bình thường không gây đau ¹⁾
Cảm giác dị vật và khô: Có thể phàn nàn ngay cả khi lượng nước mắt bình thường
Loạn trương lực mặt và co thắt mi mắt: Căng cơ phản xạ kèm theo đau
Biến chứng tâm thần: Rối loạn lo âu, trầm cảm và đau nửa đầu thường đi kèm ¹⁾

Các triệu chứng thay đổi trong ngày và thường trầm trọng hơn do các yếu tố môi trường như gió, điều hòa không khí và nhìn màn hình.

Dấu hiệu lâm sàng

Khi khám bằng đèn khe, không thấy tổn thương biểu mô giác mạc đáng kể (“đau không bắt màu”). Có thể có bất ổn nhẹ của nước mắt, nhưng không tương xứng với mức độ triệu chứng chủ quan ¹⁾.

Kính hiển vi đồng tiêu in vivo (IVCM) phát hiện các dấu hiệu sau ¹⁾²⁾:

U thần kinh (neuroma): Phì đại bất thường của các dây thần kinh giác mạc bị tổn thương
Giảm mật độ dây thần kinh giác mạc: Giảm đám rối thần kinh dưới đáy
Tăng tế bào đuôi gai: Phản ánh viêm thần kinh mãn tính
Sợi thần kinh uốn khúc và beading: Dấu hiệu thoái hóa thần kinh³⁾

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Nguyên nhân của CNP được chia thành tổn thương trực tiếp dây thần kinh ngoại biên và tổn thương thần kinh thứ phát do viêm mãn tính.

Phẫu thuật điều chỉnh khúc xạ: LASIK, PRK, v.v., khi tạo vạt giác mạc, các dây thần kinh giác mạc bị cắt đứt, có thể gây đau mãn tính¹⁾. SMILE cũng không thể tránh hoàn toàn tổn thương thần kinh.
Khô mắt: Viêm bề mặt nhãn cầu mãn tính kéo dài gây nhạy cảm dây thần kinh giác mạc¹⁾
Nhiễm virus herpes: Gây tổn thương dây thần kinh cảm giác giác mạc và có thể chuyển thành đau thần kinh sau nhiễm trùng
Đái tháo đường: Là bệnh thần kinh ngoại biên chuyển hóa, cũng ảnh hưởng đến dây thần kinh giác mạc
Hội chứng Sjögren: Dễ bị trạng thái quá mẫn thần kinh⁴⁾
Tổn thương giác mạc do thuốc: Độc tính thần kinh do sử dụng lâu dài thuốc nhỏ mắt chứa BAC (benzalkonium chloride)

Cũng cần phân biệt CNP với đau dây thần kinh sinh ba. Đau dây thần kinh sinh ba có tỷ lệ mắc 4-5/100.000 người, thường gặp ở phụ nữ lớn tuổi. Khác với CNP, carbamazepine có hiệu quả trong đau dây thần kinh sinh ba.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Ansa Anam, Chang Liu, Louis Tong, Yu-Chi Liu Blood-Derived Eye Drops for the Treatment of Corneal Neuropathic Pain 2024 Jun 17 J Ocul Pharmacol Ther. 2024 Jun 17; 40(5):281-292 Figure 1. PMCID: PMC11296151. License: CC BY.

A cho thấy mật độ đám rối thần kinh dưới nền giảm, B cho thấy vi u thần kinh hình thoi, C cho thấy đầu tận cùng phình to. IVCM cho thấy các dạng bất thường của sợi thần kinh được hiển thị cạnh nhau.

Chẩn đoán CNP bắt đầu bằng việc nhận biết “cơn đau không tương xứng với các phát hiện thực thể” ¹⁾. Đầu tiên, các bệnh bề mặt mắt khác được loại trừ bằng khám đèn khe và xét nghiệm nước mắt, sau đó thực hiện các xét nghiệm sau.

Xét nghiệm Thử thách Proparacaine

Sự thay đổi cơn đau sau khi nhỏ proparacaine 0,5% giúp phân biệt đau ngoại biên và trung ương ¹⁾.

Thay đổi cơn đau	Phân loại	Ý nghĩa
Biến mất hoàn toàn	Ngoại biên	Bất thường dây thần kinh giác mạc là nguyên nhân chính
Không thay đổi	Trung ương	Sự nhạy cảm của thân não và đồi thị là nguyên nhân chính
Giảm một phần	Hỗn hợp	Cả hai cơ chế đều tham gia

Kính hiển vi đồng tiêu in vivo (IVCM)

Đây là xét nghiệm không xâm lấn duy nhất có thể quan sát đám rối thần kinh giác mạc ở cấp độ tế bào ¹⁾²⁾. Phát hiện các dấu hiệu như u thần kinh, giảm mật độ thần kinh, tăng tế bào đuôi gai và chuỗi hạt ³⁾. Ngày càng được sử dụng như một dấu ấn chẩn đoán khách quan.

Bảng câu hỏi đánh giá đau

OPAS (Khảo sát đánh giá đau mắt): Định lượng cường độ, tần suất và tác động của đau mắt lên sinh hoạt hàng ngày ¹⁾²⁾
NPSI-Eye (Bảng kiểm triệu chứng đau thần kinh cho mắt): Bảng câu hỏi chuyên biệt cho đau thần kinh ¹⁾

Cũng cần phân biệt với bệnh lý giác mạc do thần kinh dinh dưỡng (neurotrophic keratopathy). Phân loại Mackie: giai đoạn 1 (viêm giác mạc chấm nông), giai đoạn 2 (khuyết hổng biểu mô kéo dài), giai đoạn 3 (loét giác mạc và thủng). Bệnh lý giác mạc do thần kinh dinh dưỡng đặc trưng bởi “không đau”, trong khi CNP đặc trưng bởi “đau nhưng không có tổn thương”, hai tình trạng tương phản.

Q Xét nghiệm kích thích với proparacain là gì?

Là xét nghiệm đơn giản nhỏ proparacain 0,5% (thuốc tê tại chỗ) và đánh giá sự thay đổi cơn đau. Trong trường hợp ngoại biên, cơn đau biến mất sau khi nhỏ; trong trường hợp trung ương, cơn đau vẫn tồn tại. Vì chiến lược điều trị khác nhau tùy theo kết quả, xét nghiệm này cung cấp thông tin quan trọng để lựa chọn liệu pháp từng bước được mô tả trong điều trị tiêu chuẩn.

5. Điều trị tiêu chuẩn

Phương pháp tiếp cận từng bước (thang điều trị) được khuyến nghị cho CNP ¹⁾. Bắt đầu bằng điều trị tại chỗ, nếu không đủ hiệu quả thì chuyển sang thuốc toàn thân, liệu pháp bổ trợ và can thiệp phẫu thuật. Hợp tác đa chuyên khoa bao gồm tâm thần học là quan trọng ¹⁾.

Điều trị tại chỗ (Bước 1)

Thuốc nhỏ mắt corticosteroid: Ức chế viêm thần kinh và giảm mật độ tế bào đuôi gai ²⁾. Chỉ dùng trong thời gian ngắn.
Thuốc nhỏ mắt huyết thanh tự thân (20%): Chứa các yếu tố dinh dưỡng thần kinh (như NGF) và thúc đẩy tái tạo thần kinh ³⁾. Một báo cáo cho thấy điểm đau cải thiện từ 9,1 xuống 3,1 với thời gian điều trị trung bình 3,8 tháng ³⁾
Thuốc nhỏ mắt lacosamide 1%: Thuốc chẹn kênh natri ức chế sự hưng phấn của dây thần kinh quá mẫn với lạnh ²⁾. Bào chế tại bệnh viện từ Vimpat 10 mg/mL, ổn định trong 14 ngày khi bảo quản lạnh ²⁾
Thuốc nhỏ mắt naltrexone liều thấp (LDN) 0,001-0,2%: Phát huy tác dụng chống viêm và giảm đau thông qua đối kháng opioid qua TLR (thụ thể Toll-like) ²⁾

Thuốc toàn thân (giai đoạn 2)

Khi điều trị tại chỗ không đủ hiệu quả, đặc biệt trong CNP trung ương, thuốc toàn thân được phối hợp thêm ¹⁾.

Thuốc	Liều dùng	Phân loại thuốc
Gabapentin	100-900 mg × 3 lần/ngày	Thuốc chống động kinh
Pregabalin	25-200 mg × 2 lần/ngày	Thuốc chống động kinh
Nortriptylin	10-100 mg/ngày	Thuốc chống trầm cảm ba vòng
Duloxetin	20-60 mg/ngày	SNRI

Carbamazepine 100–400 mg x 2 lần/ngày có hiệu quả đối với đau dây thần kinh sinh ba và cũng được sử dụng cho CNP ¹⁾. Tại Nhật Bản, thuốc được sử dụng rộng rãi như lựa chọn đầu tay cho đau dây thần kinh sinh ba.

Liệu pháp hỗ trợ (Giai đoạn 3)

Tiêm độc tố botulinum: Hữu ích trong các trường hợp co thắt mi mắt hoặc loạn trương lực cơ mặt ¹⁾
Kích thích thần kinh điện qua da (TENS): Được báo cáo là phương pháp giảm đau không xâm lấn cho đau mắt ⁷⁾
Phong bế thần kinh: Ví dụ phong bế thần kinh trên ổ mắt và thần kinh ròng rọc ¹⁾

Điều trị phẫu thuật (Giai đoạn 4)

Ghép màng ối (AMT): Ức chế viêm bề mặt mắt và bảo vệ thần kinh ¹⁾
Tái tạo thần kinh giác mạc (corneal neurotization): Có phương pháp trực tiếp (ghép thần kinh trên ổ mắt đối bên) và gián tiếp (sử dụng mảnh ghép thần kinh tự thân như thần kinh bắp chân) ⁶⁾. Phục hồi cảm giác mất 6–12 tháng ⁶⁾

Q Tôi có thể nhận thuốc nhỏ mắt huyết thanh tự thân ở đâu?

Thuốc nhỏ mắt huyết thanh tự thân là thuốc nhỏ mắt đặc biệt được điều chế từ máu của chính bệnh nhân, và có thể khó thực hiện tại các phòng khám thông thường. Nên tham khảo ý kiến tại bệnh viện đại học hoặc cơ sở chuyên khoa giác mạc. Để biết chi tiết, xem phần Điều trị tại chỗ.

Q Thời gian điều trị đau thần kinh mắt là bao lâu?

Khác nhau nhiều giữa các cá nhân, nhưng trong các trường hợp chỉ cải thiện với điều trị tại chỗ có thể mất vài tháng; trong các trường hợp cần thuốc toàn thân, điều trị có thể kéo dài hàng năm. Điều quan trọng là điều chỉnh liệu pháp dần dần trong khi theo dõi tiến triển.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế chi tiết

Sinh lý bệnh của CNP liên quan đến hai cơ chế chồng lấn: nhạy cảm ngoại biên và nhạy cảm trung ương ¹⁾.

Nhạy cảm ngoại biên

Tổn thương thần kinh giác mạc (do phẫu thuật, nhiễm trùng hoặc viêm) dẫn đến hình thành u thần kinh ¹⁾²⁾. Tại vị trí tổn thương, các kênh ion sau được điều chỉnh tăng:

Nav1.7: Kênh natri phụ thuộc điện thế. Làm giảm ngưỡng khử cực lạc chỗ
TRPV1: Thụ thể vanilloid tham gia vào cảm nhận đau. Tăng nhạy cảm với kích thích nhiệt và hóa học
TRPM8: Kênh biểu hiện trên các thụ thể cảm lạnh. Sự thay đổi nhiệt độ nhỏ do bay hơi nước mắt gây ra đau ²⁾

Những thay đổi này gây ra khử cực lạc chỗ ngay cả với kích thích yếu thường không gây đau, dẫn đến chứng loạn cảm đau (allodynia).

Viêm thần kinh

CGRP và Chất P (SP) được giải phóng từ các đầu tận cùng thần kinh cảm giác bị tổn thương ⁴⁾. CGRP gây giãn mạch, SP làm tăng tính thấm mạch máu, gây ra viêm thần kinh tại chỗ ⁴⁾. Sau khi cắt dây thần kinh, đã có báo cáo về tình trạng quá mẫn do mất thần kinh trong phản ứng bài tiết tuyến lệ ⁴⁾.

Nhạy cảm trung ương

Đầu vào cảm thụ đau ngoại biên liên tục gây ra những thay đổi dẻo dai ở các tế bào thần kinh trong nhân tam thân thân não và đồi thị ¹⁾. Sự điều chỉnh tăng thụ thể NMDA là cơ sở phân tử chính, giúp tăng cường hiệu quả dẫn truyền synap trong thời gian dài. Ở giai đoạn này, cơn đau trở nên khó cải thiện chỉ bằng điều trị thần kinh ngoại biên.

Cơ chế tác dụng của thuốc nhỏ mắt huyết thanh tự thân

Anam và cộng sự (2024) đã báo cáo các cơ chế tác dụng đa diện của thuốc nhỏ mắt huyết thanh tự thân ³⁾. Ngoài việc thúc đẩy tái tạo thần kinh qua NGF (yếu tố tăng trưởng thần kinh), sự điều hòa biểu hiện gen bởi microRNA trong exosome, điều chỉnh hoạt động thụ thể TRPV1 và giảm nồng độ Chất P góp phần phức hợp vào sửa chữa thần kinh. Sau 3,8 tháng điều trị bằng thuốc nhỏ mắt huyết thanh tự thân 20%, điểm loạn cảm đau ánh sáng cải thiện từ 8,8 xuống 1,6, và IVCM cho thấy mật độ và chiều dài sợi thần kinh tăng, u thần kinh và chuỗi hạt giảm ³⁾.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Chế phẩm Yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF)

rhNGF (cenegermin) đã cho thấy hiệu quả trong bệnh lý giác mạc thần kinh dinh dưỡng trong thử nghiệm REPARO (Giai đoạn I/II) ⁵⁾. Nhỏ mắt tại chỗ thúc đẩy phục hồi cảm giác giác mạc và sửa chữa biểu mô. Ứng dụng của nó cho CNP vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu, nhưng đã có báo cáo rằng kết hợp với DHA (axit docosahexaenoic) có thể thúc đẩy tái tạo thần kinh hơn nữa ⁵⁾.

Tiêu chuẩn hóa Thuốc nhỏ mắt từ máu

Ngoài thuốc nhỏ mắt huyết thanh tự thân, nhiều chế phẩm từ máu khác nhau như dịch ly giải tiểu cầu từ máu dây rốn và quang đông võng mạc toàn bộ (huyết tương giàu tiểu cầu) đang được phát triển ³⁾. Tuy nhiên, việc tiêu chuẩn hóa quy trình điều chế và nồng độ vẫn là thách thức, và cần có các thử nghiệm so sánh lớn, dài hạn ³⁾.

Biến IVCM thành Dấu ấn Chẩn đoán

Các nỗ lực đang được tiến hành để thiết lập các phát hiện được phát hiện bởi IVCM như u thần kinh, giảm mật độ thần kinh và tăng tế bào đuôi gai như các dấu ấn chẩn đoán khách quan ¹⁾²⁾. Sự tiến bộ trong kỹ thuật phân tích hình ảnh được kỳ vọng sẽ cải thiện độ chính xác của đánh giá định lượng.

Thuốc điều chỉnh Enkephalin

Một phương pháp mới ức chế sự phân hủy enkephalin nội sinh (opioid nội sinh) và tăng cường tác dụng giảm đau tại chỗ đang được nghiên cứu ²⁾. Nguy cơ lệ thuộc được cho là thấp hơn vì nó tăng cường cơ chế giảm đau nội sinh thay vì kích thích trực tiếp thụ thể opioid.

Kích thích thần kinh trong mũi

Một kỹ thuật đưa thiết bị kích thích điện vào mũi để kích thích dây thần kinh sinh ba và gây tiết nước mắt cũng như tác dụng giảm đau đang được đánh giá ¹⁾. Kết quả của các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai được chú ý như một lựa chọn điều trị không xâm lấn.

8. Tài liệu tham khảo

Watson SL, Le DTM. Corneal neuropathic pain: a clinical practice narrative review. Eye. 2024;38:2350-2358.
Nortey J, Smith D, Seitzman GD, Gonzales JA. Topical Therapeutic Options in Corneal Neuropathic Pain. Frontiers in pharmacology. 2021;12:769909. doi:10.3389/fphar.2021.769909. PMID:35173607; PMCID:PMC8841414.
Anam A, Liu C, Tong L, Liu YC. Blood-Derived Eye Drops for the Treatment of Corneal Neuropathic Pain. Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2024;40(5):281-292. doi:10.1089/jop.2023.0155. PMID:38648544; PMCID:PMC11296151.
Dartt DA. Neural regulation of lacrimal gland secretory processes: relevance in dry eye diseases. Prog Retin Eye Res. 2009;28(3):155-177. doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.003.
Levi N Kanu, Joseph B Ciolino. Nerve Growth Factor as an Ocular Therapy: Applications, Challenges, and Future Directions. Seminars in Ophthalmology. 2021;36(4):224-231. doi:10.1080/08820538.2021.1890793.
Dragnea DC, Krolo I, Koppen C, Faris C, Van den Bogerd B, Ní Dhubhghaill S. Corneal neurotization-indications, surgical techniques and outcomes. J Clin Med. 2023;12(6):2214. doi:10.3390/jcm12062214.
Jones L, Downie LE, Korb D, et al. TFOS DEWS III management and therapy report. Ocul Surf. 2023;22:100901.