안신경병증성 통증 (각막 신경병증성 통증)

한눈에 보는 포인트

1. 안신경병증성 통증이란?

안신경병증성 통증(각막 신경병증성 통증: CNP)은 각막이나 안구 표면의 기질적 소견이 부족함에도 지속되는 만성 통증입니다¹⁾. “pain without stain” 또는 “phantom cornea”라고도 불립니다. 일반적으로 비유해성 자극에 대해 비정상적인 통증 반응이 나타나는 상태를 말합니다¹⁾.

각막과 결막의 감각 신경은 눈물샘 기능 단위의 구심로이며, 눈물 분비 반사에 관여합니다⁴⁾.

각막 감각 신경 섬유는 기능적으로 세 가지 유형으로 분류됩니다⁴⁾:

다중양식 침해수용기: 전체의 약 70%를 차지합니다. 기계적, 화학적, 열 자극에 반응하며, 약 60%가 CGRP(칼시토닌 유전자 관련 펩타이드)를 함유합니다
기계적 수용기: 약 20%. 물리적 자극에 특화되어 반응합니다
냉각 수용기: 10~15%. 온도 변화에 반응합니다

CNP는 발병 기전에 따라 말초성과 중추성으로 크게 구분됩니다¹⁾. 말초성은 각막 신경의 직접적인 손상에 기인하고, 중추성은 뇌간이나 시상 수준에서의 신경가소성 변화에 의한 것입니다. 두 가지가 혼합된 경우도 많습니다.

Q 안구건조증과 안신경병증성 통증은 어떻게 다른가요?

안구건조증은 눈물막 불안정성과 안구 표면 염증이 주된 특징이며, 플루오레세인 염색이나 Schirmer 검사에서 객관적 소견이 나타납니다. 반면, 안신경병증성 통증은 각막에 뚜렷한 기질적 소견이 없음에도 불구하고 심한 통증이 지속되는 상태입니다. 그러나 두 질환은 공존할 수 있으므로, 진단 및 검사 방법 항목에 제시된 프로파라카인 검사 등을 통해 감별합니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

CNP의 자각 증상은 다양하며, 일반적인 안구건조증과 질적으로 다릅니다¹⁾.

화끈거림 및 찌르는 듯한 통증: 가장 흔한 호소입니다. 지속적이며 일반적인 점안액으로 완화되기 어렵습니다.
광알로디니아(photoallodynia): 일반적으로 통증을 유발하지 않는 빛 자극에 의해 안통이 유발됩니다¹⁾.
이물감 및 건조감: 눈물량이 정상이어도 호소할 수 있습니다.
안면 근육긴장이상 및 안검경련: 통증에 따른 반사적 근육 긴장입니다.
정신적 합병증: 불안 장애, 우울증, 편두통이 높은 빈도로 동반됩니다¹⁾.

증상은 일중 변동을 보이며, 바람, 에어컨, 화면 주시 등의 환경 요인에 의해 악화되는 경우가 많습니다.

임상 소견

세극등 현미경 검사에서는 각막에 현저한 상피 손상이 없는 것이 특징적입니다(“pain without stain”). 경도의 눈물막 불안정성을 보이는 경우도 있지만, 자각 증상의 강도에 비해 불균형합니다¹⁾.

생체공초점현미경(IVCM)에서는 다음과 같은 소견이 검출됩니다¹⁾²⁾:

신경종(neuroma): 손상된 각막 신경의 비정상적인 비대입니다.
각막 신경 밀도 감소: 기저하 신경총의 감소
수지상 세포 증가: 만성 신경성 염증 반영
신경 섬유의 구불구불함과 비딩(beading): 신경 변성 소견³⁾

3. 원인 및 위험 요인

CNP의 원인은 말초 신경의 직접 손상과 만성 염증에 의한 이차적 신경병증으로 크게 나뉩니다.

굴절 교정 수술: LASIK, PRK 등에서 각막 플랩 생성 시 각막 신경이 절단되어 만성 통증의 계기가 될 수 있습니다¹⁾. SMILE에서도 신경 손상을 완전히 피할 수는 없습니다.
안구건조증: 만성적인 안구 표면 염증이 지속되어 각막 신경의 감작을 유발합니다¹⁾
헤르페스 바이러스 감염: 각막 감각 신경을 손상시키고 감염 후 신경병증성 통증으로 이행될 수 있습니다
당뇨병: 대사성 말초 신경병증의 일환으로 각막 신경에도 영향을 미칩니다
쇼그렌 증후군: 신경병증성 과민 상태를 일으키기 쉽습니다⁴⁾
약물 유발 각막 장애: BAC(염화벤잘코늄) 함유 점안액 장기 사용으로 인한 신경 독성

삼차 신경통과의 감별도 중요합니다. 삼차 신경통의 유병률은 10만 명당 4~5명이며, 고령 여성에 많습니다. 카르바마제핀이 효과적이라는 점이 CNP와 다릅니다.

4. 진단 및 검사 방법

Ansa Anam, Chang Liu, Louis Tong, Yu-Chi Liu Blood-Derived Eye Drops for the Treatment of Corneal Neuropathic Pain 2024 Jun 17 J Ocul Pharmacol Ther. 2024 Jun 17; 40(5):281-292 Figure 1. PMCID: PMC11296151. License: CC BY.

A는 기저막하 신경총의 밀도 감소, B는 방추형으로 팽창된 미세신경종, C는 말단부 비대를 보여줍니다. IVCM으로 신경 섬유의 비정상 형태를 나란히 보여줍니다.

CNP의 진단은 “기질적 소견과 부적합한 통증”의 인식에서 시작됩니다¹⁾. 먼저 세극등 현미경 검사와 눈물 검사로 다른 안구 표면 질환을 배제한 후, 다음 검사를 시행합니다.

프로파라카인 유발 검사

0.5% 프로파라카인 점안 후 통증 변화로 말초성과 중추성을 감별합니다¹⁾.

통증 변화	판정	의미
완전 소실	말초성	각막 신경 이상이 주 원인
변화 없음	중추성	뇌간/시상 감작이 주 원인
부분적 감소	혼합성	두 기전 모두 관여

생체공초점현미경(IVCM)

각막 신경총을 세포 수준에서 관찰할 수 있는 유일한 비침습적 검사입니다¹⁾²⁾. 신경종, 신경 밀도 감소, 수지상 세포 증가, 비딩(beading) 등의 소견을 포착합니다³⁾. 객관적 진단 마커로서의 활용이 진행되고 있습니다.

통증 평가 설문지

OPAS(안구 통증 평가 설문): 안구 통증의 강도, 빈도, 일상생활 영향을 정량화합니다¹⁾²⁾
NPSI-Eye(안구 신경병증성 통증 증상 목록): 신경병증성 통증에 특화된 설문지¹⁾

신경영양각막병증(neurotrophic keratopathy)과의 감별도 필요합니다. Mackie 분류는 1기(점상 표층 각막병증), 2기(지속성 상피 결손), 3기(각막 궤양/천공)로 나눕니다. 신경영양각막병증은 ‘통증이 없는’ 반면, CNP는 ‘소견은 없지만 통증이 있는’ 대조적인 병태입니다.

Q 프로파라카인 유발 검사는 어떤 검사인가요?

0.5% 프로파라카인(국소 마취제)을 점안하고 통증 변화를 평가하는 간단한 검사입니다. 말초성인 경우 점안 후 통증이 사라지고, 중추성인 경우 통증이 지속됩니다. 결과에 따라 치료 전략이 다르므로, 표준적 치료법에 기술된 단계적 치료 선택에 중요한 정보를 제공합니다.

5. 표준적 치료법

CNP의 치료는 단계적 접근법(치료 사다리)이 권장됩니다¹⁾. 먼저 국소 치료부터 시작하고, 효과가 불충분할 경우 전신 약물, 보조 요법, 외과적 중재로 진행합니다. 정신과를 포함한 다학제 협력이 중요합니다¹⁾.

국소 치료(1단계)

부신피질 스테로이드 점안액: 신경성 염증을 억제하고 수지상 세포 밀도를 감소시킵니다²⁾. 단기간 사용으로 제한합니다.
자가 혈청 점안액(20%): 신경영양인자(NGF 등)를 포함하여 신경 재생을 촉진합니다³⁾. 중앙 치료 기간 3.8개월에 통증 점수가 9.1에서 3.1로 개선된 보고가 있습니다³⁾
라코사미드 1% 점안액: 냉각 과민 신경의 흥분을 억제하는 나트륨 채널 차단제²⁾. Vimpat 10 mg/mL로 조제하는 병원 내 제제로, 냉장 보관 시 14일간 안정²⁾
저용량 날트렉손(LDN) 0.001~0.2% 점안액: TLR(Toll 유사 수용체)을 통한 오피오이드 길항 작용으로 항염 및 진통 효과를 나타냅니다²⁾

전신 약물 (2단계)

국소 치료로 효과가 불충분한 경우, 특히 중추성 CNP에 대해 전신 약물을 병용합니다¹⁾.

약물	용량	약물 분류
가바펜틴	100~900 mg 1일 3회	항간질제
프레가발린	25~200 mg 1일 2회	항간질제
노르트립틸린	10~100 mg/일	삼환계 항우울제
둘록세틴	20~60 mg/일	SNRI

카르바마제핀 100–400 mg을 1일 2회 투여하는 것은 삼차신경통에 효과적이며, CNP에도 사용됩니다¹⁾. 일본에서는 삼차신경통의 1차 선택약으로 널리 사용됩니다.

보조 요법 (3단계)

보툴리눔 독소 주사: 안검경련이나 안면근긴장이상을 동반한 경우에 유용함¹⁾
경피적 전기 신경 자극(TENS): 안통에 대한 비침습적 통증 완화법으로 보고됨⁷⁾
신경 차단: 안와상신경 및 활차상신경 차단 등¹⁾

외과적 치료 (4단계)

양막 이식(AMT): 안구 표면의 염증 억제 및 신경 보호 효과¹⁾
각막 신경 이식(corneal neurotization): 직접법(반대측 안와상신경 이식)과 간접법(비복신경 등의 자가신경 이식편 사용)이 있음⁶⁾. 감각 회복까지 6–12개월 소요⁶⁾

Q 자가혈청 점안액은 어떤 의료기관에서 받을 수 있나요?

자가혈청 점안액은 환자 자신의 혈액으로 조제하는 특수 점안액으로, 일반 클리닉에서는 대응이 어려운 경우가 있습니다. 대학병원이나 각막 전문 의료기관에 상담하는 것이 바람직합니다. 자세한 내용은 국소 치료 항목을 참조하십시오.

Q 안신경병증성 통증의 치료 기간은 얼마나 되나요?

개인차가 커서 일률적으로 말할 수 없지만, 국소 치료만으로 호전되는 예에서는 수개월, 전신약이 필요한 예에서는 년 단위의 치료가 필요한 경우도 있습니다. 단계적으로 치료를 조정하면서 경과를 관찰하는 것이 중요합니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

CNP의 병태생리학은 말초 감작과 중추 감작이라는 두 가지 기전이 중층적으로 관여합니다 ¹⁾.

말초 감작

각막 신경 손상(수술, 감염, 염증 등)으로 인해 신경종이 형성됩니다 ¹⁾²⁾. 손상 부위에서는 다음과 같은 이온 채널이 상향 조절됩니다:

Nav1.7: 전압 의존성 나트륨 채널. 이소성 발화의 역치를 낮춥니다.
TRPV1: 침해 수용에 관여하는 바닐로이드 수용체. 열 자극 및 화학 자극에 대한 민감성이 항진됩니다.
TRPM8: 냉각 수용체에 발현되는 채널. 눈물 증발에 의한 미세한 온도 변화로 통증이 유발됩니다 ²⁾.

이러한 변화로 인해 일반적으로 통증을 유발하지 않는 미약한 자극에도 이소성 발화가 발생하여 이질통이 성립됩니다.

신경원성 염증

손상된 감각 신경 말단에서 CGRP와 물질 P(SP)가 방출됩니다 ⁴⁾. CGRP는 혈관 확장, SP는 혈관 투과성 항진을 일으켜 국소 신경원성 염증을 유발합니다 ⁴⁾. 신경 절단 후에는 눈물샘 분비 반응에서 탈신경 과민성이 보고되었습니다 ⁴⁾.

중추 감작

말초로부터의 지속적인 침해 자극 입력에 의해 뇌간 삼차 신경핵 및 시상의 뉴런에 가소적 변화가 발생합니다 ¹⁾. NMDA 수용체의 상향 조절이 주요 분자 기반이며, 시냅스 전달 효율이 장기적으로 강화됩니다. 이 단계에 이르면 말초 신경 치료만으로는 통증이 개선되기 어렵습니다.

자가 혈청 점안액의 작용 기전

Anam 등(2024)은 자가 혈청 점안액의 다면적 작용 기전을 보고했습니다 ³⁾. NGF(신경 성장 인자)를 매개로 한 신경 재생 촉진에 더해, 엑소좀 내 microRNA에 의한 유전자 발현 조절, TRPV1 수용체 활성 조정, 물질 P 농도 저하가 복합적으로 신경 복구에 기여합니다. 20% 자가 혈청 점안액 3.8개월 치료로 광선 이질통 점수가 8.8에서 1.6으로 개선되었고, IVCM에서는 신경 섬유 밀도 및 길이 증가와 신경종 및 비딩 감소가 확인되었습니다 ³⁾.

7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계 보고)

신경 성장 인자(NGF) 제제

rhNGF(cenegermin)는 REPARO 시험(Phase I/II)에서 신경영양각막병증에 대한 유효성이 입증되었습니다⁵⁾. 국소 점안으로 각막 감각 회복과 상피 복구가 촉진됩니다. CNP에의 적용은 아직 연구 단계이지만, DHA(도코사헥사엔산)와의 병용으로 신경 재생이 더욱 촉진될 가능성이 보고되었습니다⁵⁾.

혈액 유래 점안액의 표준화

자가 혈청 점안액 외에도 제대혈 혈소판 용해물(cord blood platelet lysate) 및 범망막광응고(다혈소판혈장) 등 다양한 혈액 유래 제제의 개발이 진행되고 있습니다³⁾. 그러나 조제 프로토콜과 농도의 표준화가 과제이며, 대규모 장기 비교 시험이 요구됩니다³⁾.

IVCM의 진단 마커화

IVCM에서 검출되는 신경종, 신경 밀도 감소, 수지상 세포 증가 등의 소견을 객관적인 진단 마커로 확립하려는 시도가 진행 중입니다¹⁾²⁾. 이미지 분석 기술의 발전으로 정량적 평가의 정확도 향상이 기대됩니다.

엔케팔린 조절 약물

내인성 엔케팔린(내인성 오피오이드)의 분해를 억제하여 국소 진통 효과를 높이는 새로운 접근법이 연구되고 있습니다²⁾. 오피오이드 수용체를 직접 자극하는 대신 내인성 진통 기전을 강화한다는 점에서 의존성 위험이 낮은 것으로 간주됩니다.

비강 내 신경 자극

비강 내에 전기 자극 장치를 삽입하여 삼차신경을 자극하고 눈물 분비와 진통 효과를 유도하는 방법이 검토되고 있습니다¹⁾. 비침습적 치료 옵션으로서 향후 임상 시험 결과가 주목됩니다.

8. 참고문헌

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